遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：基因解碼研究表明，癌癥從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)是一種基因病，所有的癌癥均來(lái)源于基因突變，基因突變會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的出現(xiàn)，且不斷生長(zhǎng)。而針對(duì)突變基因使用靶向藥物，可使癌細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)中斷，從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。其中，EGFR基因突變是肺癌患者賊常見(jiàn)的突變，多數(shù)患者使用靶向藥物有較好的療效，但不可避免地會(huì)出現(xiàn)耐藥。而基因解碼技術(shù)的出現(xiàn)使得我們可以實(shí)時(shí)地監(jiān)控腫瘤基因突變情況，為藥物的選擇和使用提供基礎(chǔ)信息。
 

基因解碼案例：

李女士的父親患肺癌，術(shù)后病理活檢顯示為肺腺癌，送檢組織樣本至佳學(xué)基因進(jìn)行腫瘤靶向用藥指導(dǎo)，結(jié)果顯示EGFR第21號(hào)外顯子L858R陽(yáng)性，可服用靶向藥物，目前針對(duì)市面上的一二三代藥物該如何進(jìn)行選擇？

基因解碼答疑：EGFR突變是目前肺癌靶向藥物對(duì)應(yīng)的主要驅(qū)動(dòng)基因，常見(jiàn)的突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號(hào)外顯子上。賊常見(jiàn)的有兩種，領(lǐng)先種是19號(hào)外顯子的缺失（19DEL，45%），另外一種是21號(hào)外顯子L858R（40%~45%）的突變。

針對(duì)這兩種突變的肺癌患者， 賊新版NCCN指南以及我國(guó)CSCO2018版的指南都推薦一代EGFR抑制劑（易瑞沙、特羅凱、凱美納）和二代EGFR抑制劑阿法替尼作為一線治療。

賊早出現(xiàn)的肺癌靶向藥物被稱為領(lǐng)先代靶向治療藥物，包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬?。這些藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合并不牢固，結(jié)合一段時(shí)間就分開了，因此被稱為可逆的靶向藥物。

以阿法替尼為代表的二代靶向治療藥物會(huì)不可逆地與靶點(diǎn)結(jié)合，長(zhǎng)久地鎖住靶點(diǎn)，不讓它“作惡”，同時(shí)二代相比一代作用靶點(diǎn)更加廣泛，這是二代靶向藥物與一代靶向藥物在作用機(jī)理上賊顯著的區(qū)別。

三代靶向藥物是作用于一代或者二代靶向藥物發(fā)生耐藥的特定基因突變（T790M），具有高度的特定基因突變選擇性。

基因解碼提示：一代和二代靶向藥的適用人群比較相似，都是用于患者的初始治療，二代比一代顯示出更好的療效，而三代靶向藥適用于患者在接受一代或二代靶向藥治療之后、且出現(xiàn)了特定的耐藥基因突變。至于什么樣的患者適合靶向治療，還是要看基因解碼檢測(cè)的結(jié)果。

基因解碼提示，在EGFR突變的患者中，除了常見(jiàn)的19/21位點(diǎn)突變外，還有3種罕見(jiàn)突變：G719X（18外顯子）、S768I（20外顯子）和L861Q（21外顯子）。

針對(duì)這3種位點(diǎn)突變，基因解碼推薦使用阿法替尼，但是，阿法替尼對(duì)存在T790M突變、20號(hào)外顯子插入突變的患者控制效果較差。另外，ASCO報(bào)道了奧希替尼針對(duì)這類不常見(jiàn)突變的療效也不錯(cuò)，因此也可做選擇藥物。

EGFR 20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類型，發(fā)生率4%左右。EGFR 20 外顯子插入突變的患者對(duì)普通的靶向藥物療效不是很好。但針對(duì)EGFR 20外顯子插入突變，目前尚無(wú)批準(zhǔn)的藥物，很多研究在開展，可參考的治療方案如下：

基因解碼案例：

王先生，肺腺癌，在佳學(xué)基因進(jìn)行了腫瘤靶向用藥指導(dǎo)后，結(jié)果顯示EGFR第21號(hào)外顯子L858R陽(yáng)性，使用領(lǐng)先代靶向藥物凱美瑞1年時(shí)間后出現(xiàn)了耐藥，腫瘤也有所進(jìn)展。家屬再次送檢樣本至佳學(xué)基因進(jìn)行檢測(cè)分析，顯示L858R陰性，T790M陽(yáng)性，使用三代靶向藥物奧希替尼后，效果顯著。

基因解碼答疑：在所有耐藥的患者中，大概50-60%都是因?yàn)槌霈F(xiàn)了T790M突變，其他突變的原因包括c-MET擴(kuò)增、表型轉(zhuǎn)化等，關(guān)于耐藥的機(jī)制和處理方案如下。

基因解碼提示：癌細(xì)胞是不斷發(fā)展變化的，綜上分析EGFR耐藥機(jī)制眾多，具體是哪一種情況，還需再次進(jìn)行腫瘤用藥基因解碼，實(shí)時(shí)監(jiān)控腫瘤突變類型，對(duì)癥用藥。

奧希替尼作為一二代靶向藥耐藥后的選擇，仍然會(huì)產(chǎn)生耐藥。它的耐藥同樣是伴隨各種基因?qū)用娴脑?，比如繼發(fā)C797S的共生突變，其他旁路激活等。針對(duì)三代藥物耐藥后的處理方法，也是需要再次進(jìn)行基因解碼找到原因，再看如何處理。（注：如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上，就是反式突變；位于相同等位基因上，則是順式突變。）

基因解碼案例

案例一：

劉先生，肺腺癌患者，2016年9月在佳學(xué)基因進(jìn)行靶向用藥指導(dǎo)基因解碼，顯示EGFR基因L858R突變，服用靶向藥物吉非替尼11個(gè)月后，出現(xiàn)耐藥，隨后送檢血漿樣本進(jìn)行基因解碼，結(jié)果顯示有T790M和C797S反式突變，隨即患者接受了奧希替尼+吉非替尼聯(lián)合治療，治療2周內(nèi)患者的臨床情況明顯緩解，且血漿內(nèi)C797S突變的水平也明顯下降。

基因解碼提示：二次進(jìn)行基因解碼時(shí)，不可使用領(lǐng)先次送檢的組織樣本，經(jīng)過(guò)了數(shù)月的靶向藥治療，腫瘤基因很大可能會(huì)發(fā)生改變。一種情況是敏感靶點(diǎn)經(jīng)藥物治療后消失了，第二種情況是經(jīng)過(guò)數(shù)月TKI的刺激出現(xiàn)了繼發(fā)耐藥的基因突變。數(shù)月前的樣本不能反映這兩種情況。因此，首次檢測(cè)或二次檢測(cè)都需要使用近3個(gè)月內(nèi)的組織樣本，如無(wú)組織樣本可以用游離核酸保存管保存血液送檢。

案例二：

李女士，56歲，肺鱗癌患者，在佳學(xué)基因進(jìn)行肺癌靶向用藥指導(dǎo)基因解碼，結(jié)果顯示EGFR T790M陽(yáng)性（豐度1.07%），L858R弱陽(yáng)性（豐度：0.25%），醫(yī)生結(jié)合檢測(cè)報(bào)告，為患者開奧希替尼口服，服用兩個(gè)月后，效果不佳，針對(duì)EGFR出現(xiàn)雙突變（T790M、L858R雙陽(yáng)性）為什么奧希替尼效果不佳？

基因解碼答疑：首次檢測(cè)出雙突變，有兩種用藥方式，一種是用奧希替尼，一種是聯(lián)合用藥，只服用奧希替尼無(wú)效后，可以考慮聯(lián)合用藥；對(duì)于鱗癌而言，和腺癌相比，藥效可能不如腺癌更好，因此李女士服用奧希替尼效果不佳；另外，不能排除還存在其它基因的突變，比如在腫瘤中TP53是高發(fā)突變的基因，但目前沒(méi)有獲批藥物；突變豐度也和療效相關(guān)，李女士的突變豐度低，表明突變的靶點(diǎn)位點(diǎn)少，療效沒(méi)有突變豐度高的好。個(gè)體基因差異，即使是腺癌、女性、不吸煙患者，存在EGFR突變，也不是百分百有效。

基因解碼案例：

方女士，非小細(xì)胞肺癌患者（腺癌），首次在佳學(xué)基因進(jìn)行腫瘤靶向用藥指導(dǎo)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)21號(hào)外顯子（L858R）突變，接收厄洛替尼治療1年后耐藥，送檢血漿樣本檢測(cè)出現(xiàn)T790M突變，接收奧希替尼治療13個(gè)月后再次出現(xiàn)耐藥，且患者腫瘤進(jìn)展迅速，重新進(jìn)行肺部活檢，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，并且有EGFR 21號(hào)外顯子突變和EGFR基因擴(kuò)增，T790M突變消失。隨及患者改用卡鉑+依托泊苷化療，2周期后患者的腫瘤明顯縮?。≒R），癥狀也明顯緩解。

基因解碼答疑：是的，沒(méi)錯(cuò)。在奧希替尼治療后，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化耐藥在臨床的報(bào)道中也不算少見(jiàn)，其他一代、二代靶向藥物中也可能出現(xiàn)這類耐藥。

在這些細(xì)胞中，出現(xiàn)RB活性丟失、TP53活性丟失等小細(xì)胞肺癌的特征性改變，盡管這些細(xì)胞仍保留有原始的EGFR突變，但表達(dá)水平卻出現(xiàn)了不同程度的下降，這暗示采用針對(duì)EGFR突變的治療可能已經(jīng)不會(huì)起效了。通常的治療方案是采用針對(duì)小細(xì)胞肺癌的化療方案如依托泊苷或含鉑的化療。

佳學(xué)基因小結(jié)：

作為生命力的一種形式，癌癥細(xì)胞在不斷地武裝自我，在攻擊中學(xué)會(huì)變異，克服藥物對(duì)其的殺傷。另一方面，人類不斷突破自我認(rèn)知，尋找發(fā)現(xiàn)新的藥物，新的治療方法，也一次次向癌癥細(xì)胞發(fā)起新的回?fù)?，為患者帶?lái)新的治療途徑。EGFR靶向藥的故事還在繼續(xù)，腫瘤與基因解碼專家的戰(zhàn)爭(zhēng)也在繼續(xù)。只有更深刻地理解癌癥的本質(zhì)，才能更好地了解癌癥預(yù)后和發(fā)展新的治療策略。

目前，通過(guò)佳學(xué)基因解碼，能夠獲得有助于癌癥早期篩查、輔助診斷、用藥指導(dǎo)和預(yù)后跟蹤的有益信息，不僅可以推薦靶向用藥，也可以觀察癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，動(dòng)態(tài)跟蹤治療的效果，進(jìn)而為癌癥患者進(jìn)行個(gè)性化治療，為其帶來(lái)更好的治療效果。

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