【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因解碼技術(shù)體系之多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法

根據(jù)佳學(xué)基因，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法是指一組分析方法，這些方法采用基因檢測(cè)中的多個(gè)位點(diǎn)的基因分析來折疊數(shù)據(jù)。與使用方差分量方法來量化遺傳變異對(duì)表型的潛在貢獻(xiàn)的中的基因組相似性方法相比，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法以加法方式結(jié)合來自基因檢測(cè)所得到的變異的數(shù)據(jù)，以創(chuàng)建每個(gè)參與者的遺傳風(fēng)險(xiǎn)聚合度量。用于分析的基因檢測(cè)突變可以從以前的 GWA 研究中憑經(jīng)驗(yàn)選擇，也可以根據(jù)一組基因中的基因突變與人體疾病表征（例如，多巴胺能基因和精神分裂癥）之間的假設(shè)關(guān)系從理論上選擇。然而，為了更清楚地介紹基因解碼體系，基因解碼技術(shù)作者用于解釋說明的例子限制在前一種類型的例子中。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (PRS) 分析已成為生物醫(yī)學(xué)研究不可或缺的一部分，用于深入了解性狀之間的共同病因?qū)W、控制實(shí)驗(yàn)研究中的基因組概況以及加強(qiáng)因果推理等一系列應(yīng)用。 現(xiàn)在大量的努力致力于生物樣本庫項(xiàng)目，以收集大量的遺傳和表型數(shù)據(jù)，為遺傳發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用提供前所未有的機(jī)會(huì)。 要處理此類生物樣本庫資源提供的大規(guī)模數(shù)據(jù)，需要高效且可擴(kuò)展的方法和軟件。

在此類研究中，用于發(fā)現(xiàn)相關(guān)性的基因檢測(cè)樣本在基因解碼中的目的是用來鑒定一組基因突變序列，這些基因檢測(cè)出的突變序列滿足預(yù)先指定的相關(guān)性分析標(biāo)準(zhǔn)臨界點(diǎn)（例如，p < .05）的p值。基因解碼中的驗(yàn)證樣本使用獨(dú)立的 GWA 數(shù)據(jù)，每個(gè)參與者的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分通過以下步驟進(jìn)行計(jì)算：(1) 在每個(gè)有效的基因位點(diǎn)中通過基因檢測(cè)進(jìn)行分型，(2) 計(jì)算所有樣本中每一個(gè)基因位點(diǎn)的相關(guān)等位基因的數(shù)量（即 0、1 或 2），（3）通過影響大小或在發(fā)現(xiàn)樣本中觀察到的其他關(guān)聯(lián)度量來加權(quán)每個(gè)基因位點(diǎn)的等位基因計(jì)數(shù)，以及（4）對(duì)基因位點(diǎn)的加權(quán)值求和以創(chuàng)建每個(gè)參與者的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。然后進(jìn)行回歸分析以確定驗(yàn)證樣本中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，從而解釋所研究的疾病表型的變異量。這種方法的一個(gè)重要特征是，根據(jù)所使用的截?cái)帱c(diǎn)，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以允許包含可能沒有達(dá)到全基因組范轉(zhuǎn)內(nèi)有意義的基因突變位點(diǎn)，但仍然參與形成疾病特征發(fā)生的部分病因。例如，由具有名義上顯著p值（即 p<0.05）的基因位點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因計(jì)數(shù)組成的綜合評(píng)分將找出許多這一類基因位點(diǎn)，而虛假關(guān)聯(lián)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的影響應(yīng)在個(gè)體之間隨機(jī)分布，從而得到賊小化。

與上述基因組相似性方法類似，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法賊初用于評(píng)估 GWA 基因檢測(cè)結(jié)果中可以得到的用以解碼特定的表征基因序列突變的比例。例如，對(duì)精神分裂癥的研究表明，根據(jù) PGC 精神分裂癥工作組的結(jié)果計(jì)算出的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以在診斷中的6%獨(dú)立樣本進(jìn)行表型解釋（精神病基因組學(xué)聯(lián)盟精神分裂癥工作組，2014 年） )。賊近，研究人員擴(kuò)展了這些方法，以估計(jì)在初始性狀開發(fā)的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在多大程度上可以解釋在第二個(gè)相關(guān)性狀中出現(xiàn)的基因檢測(cè)結(jié)果。例如，Vink 及其同事使用來自煙草和遺傳學(xué) (TAG) 聯(lián)盟（煙草和遺傳學(xué)聯(lián)盟，2010 年）的元分析工作的數(shù)據(jù)，該聯(lián)盟使用荷蘭 Twin Register 樣本的這些結(jié)果，對(duì)個(gè)人每天吸煙的數(shù)量進(jìn)行了 GWA 研究，以計(jì)算基于多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。作者使用這種多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來確定吸煙增加的遺傳風(fēng)險(xiǎn)是否也可以預(yù)測(cè)每周飲酒的數(shù)量以及參與者是否曾經(jīng)使用過大麻。盡管影響很小，但作者報(bào)告了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與其他每種物質(zhì)使用措施之間的顯著關(guān)系，這表明這些表型背后的遺傳影響存在一些重疊。

然而，這些研究留下的一個(gè)問題是，就所研究的基因序列變化對(duì)這些表型的影響而言，遺傳效應(yīng)是直接的還是間接的。換句話說，影響每天吸煙數(shù)量的基因是否也直接和獨(dú)立地增加了飲酒和吸食大麻的風(fēng)險(xiǎn)，或者是基因影響每天吸煙的間接影響，這反過來又增加了飲酒和吸食大麻的風(fēng)險(xiǎn)？多效效應(yīng)是直接多效性還是介導(dǎo)多效性的例子？這是試圖了解合并癥時(shí)的一個(gè)重要問題，因此，佳學(xué)基因開始研究其他方式，以調(diào)整基因組相似性和多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法，從而解決這一限制。 由于多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分提供了遺傳責(zé)任的連續(xù)測(cè)量，因此它們已被用于研究此類問題，因?yàn)樗鼈兛梢宰鳛楠?dú)立變量包含在各種心理測(cè)量模型中，包括中介模型。為了說明這一點(diǎn)，一些研究提出，香煙是后來酗酒和吸毒的“門戶藥物”。競(jìng)爭模型表明，多種物質(zhì)的使用可能是由一組共同的病因因素造成的，而不是“軟”藥物的影響，使個(gè)體更容易在以后使用“硬”藥物。因此，可以進(jìn)行中介分析以確定吸煙量的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與酒精依賴之間的關(guān)系是否由個(gè)人每天吸煙的數(shù)量介導(dǎo)。如果基因變異被證明對(duì)酒精依賴有間接影響，這可以被視為支持網(wǎng)關(guān)假設(shè)，該假設(shè)可以表示為合并癥的相關(guān)責(zé)任模型，其中先進(jìn)種疾病的癥狀反過來會(huì)引起到第二種疾病的癥狀。相反，如果沒有觀察到中介，并且多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)酒精依賴的貢獻(xiàn)與每天吸煙的數(shù)量無關(guān)，這將支持相關(guān)責(zé)任模型，其中一組共享風(fēng)險(xiǎn)因素直接導(dǎo)致每個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)紊亂。 佳學(xué)基因所提出的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法的應(yīng)用也與基因-環(huán)境相互作用（G×E）和基因-環(huán)境相關(guān)性（rGE）形式的基因-環(huán)境相互作用的研究有關(guān)，如基因組相似性方法所述。

佳學(xué)基因解碼給出一個(gè)很好的例子，，賊近的一項(xiàng)基因解碼探討了如何使用多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來檢查遺傳對(duì)外化行為的影響，以及這些影響是否受到飼養(yǎng)環(huán)境的影響。具體來說，作者開發(fā)了一個(gè)基于成人外化行為的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，然后使用該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來預(yù)測(cè)兒童和年輕人獨(dú)立樣本中的外化行為。觀察到“成人”風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與兒童外化行為之間存在顯著相關(guān)性，父母監(jiān)測(cè)和同伴物質(zhì)使用進(jìn)一步緩和了這種關(guān)系，因此前者的較高水平和后者的較低水平降低了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的影響。將多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分應(yīng)用于 rGE 研究的方法也已開發(fā)出來，但尚未得到廣泛應(yīng)用。盡管如此，將此類方法擴(kuò)展到包括對(duì)環(huán)境影響的調(diào)查代表了未來研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，它可以幫助為連續(xù)性的發(fā)展模型提供信息，因?yàn)樗鼈兣c整個(gè)生命周期中精神病理學(xué)的表現(xiàn)有關(guān)。