【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因解碼技術(shù)體系之基因組相似性分析方法

雙胞胎研究利用具有 100% 相同基因序列的單卵雙胞胎與 50% 相同基因序列的異卵雙胞胎之間遺傳相關(guān)性的差異，將性狀的不同歸因?yàn)榛蛐畔⒒蛘呤黔h(huán)境的影響。盡管與一級(jí)親屬相比，不相關(guān)的個(gè)??體從共同祖先那里繼承的基因序列比例要小得多，但事實(shí)上，他們的 DNA 中有相當(dāng)一部分是共享的，而且這一比例在從人群中抽取的成對(duì)個(gè)體中有所不同。

來(lái)自 GWA 高通量基因芯片分析的 SNP 數(shù)據(jù)可用于估計(jì)該比例，因此可用于計(jì)算樣本內(nèi)所有個(gè)體對(duì)之間的遺傳相似性（或距離）。然后，基因解碼將這些測(cè)量的基因檢測(cè)結(jié)果包含在線性混合模型中，并用于將性狀的變異劃分為由這些測(cè)量的基因檢測(cè)結(jié)果和殘差項(xiàng)解釋的遺傳成分。該遺傳成分量化了 GWA 微陣列上包含的全部基因位點(diǎn)捕獲的對(duì)性狀的可遺傳影響，因此，被稱為“狹義”或“基于 SNP”的遺傳力估計(jì)。 當(dāng)應(yīng)用于精神疾病時(shí)，這些方法產(chǎn)生的遺傳力估計(jì)值約為雙胞胎研究估計(jì)值的三分之一到二分之一。例如，賊近的一項(xiàng)研究估計(jì) ADHD 的“基于 SNP”的遺傳力為 0.25，而雙胞胎研究的遺傳力估計(jì)值約為 0.75（精神病基因組學(xué)聯(lián)盟的交叉疾病組，2013a）。

可以看出，這些估計(jì)值明顯高于由 GWAS 分析單個(gè)變體的一組先進(jìn)結(jié)果所解釋的方差比例，這表明這些微陣列捕獲了相當(dāng)大比例的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，但樣本量不足且非常小的效應(yīng)量會(huì)阻止通過(guò)這一方式進(jìn)行有效地發(fā)現(xiàn)。因此，由先進(jìn) GWAS SNP 解釋的性狀方差與基于 SNP 的遺傳力估計(jì)之間的差異在基因解碼方法學(xué)中被稱為“隱藏”遺傳力。同時(shí)，基于 SNP 的遺傳力估計(jì)仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于雙胞胎研究所得到的遺傳力數(shù)值，因此，這些估計(jì)之間的差異在基因解碼體系中被稱為“仍然缺失”的遺傳力。 根據(jù)佳學(xué)基因解碼，“缺失的遺傳力”（包括“仍然缺失的”遺傳力）的一種可能解釋是基因×環(huán)境相互作用（G×E）的存在，這可能導(dǎo)致雙胞胎研究產(chǎn)生的遺傳力估計(jì)值增加。為此，佳學(xué)基因采用了擴(kuò)展基因組相似性方法，以估計(jì)可在全基因組水平上由 G×E 解釋的基因檢測(cè)位點(diǎn)的比例。在佳學(xué)基因擴(kuò)展基因組相似法中，分析環(huán)境變量時(shí)采用以類似于雙胞胎樣本中使用的方法。例如，已經(jīng)證明，與未受過(guò)大學(xué)教育的人相比，使用基因組相似性方法 估計(jì)的體重指數(shù)（BMI)的可遺傳變異已在受過(guò)大學(xué)教育的個(gè)體中會(huì)增加。同樣，身體活動(dòng)的數(shù)據(jù)也補(bǔ)被證明會(huì)影響 BMI 的遺傳力，身體活動(dòng)增加可以降低的BMI的遺傳力。或者，隨著時(shí)間的差異，已經(jīng)觀察到提出基因-環(huán)境相關(guān)性 (rGE) 影響幾個(gè)性狀的遺傳力增加。這在基因解碼中被稱為可能導(dǎo)致“遺傳力缺失”問(wèn)題 。因此，基因解碼方法學(xué)中的基因組相似法，已經(jīng)開始用于研究基因-環(huán)境的相關(guān)性（rGE)。例如賊近的一項(xiàng)研究表明，家庭 SES 和兒童智力之間的關(guān)系主要是被動(dòng) rGE 的結(jié)果。正如每項(xiàng)研究表明的那樣，基因組相似性方法為研究 G×E 和 rGE 對(duì)“缺失遺傳力”問(wèn)題的貢獻(xiàn)提供了一種創(chuàng)新方法。 與不斷充實(shí)的基因解碼技術(shù)相關(guān)的是，使用基因組相似性方法來(lái)研究 rGE 已經(jīng)成為可能，因?yàn)檫@些方法擴(kuò)展到了雙變量模型，該模型可以估計(jì)兩個(gè)疾病特征之間的共同基因序列變化。因此，基因組相似性方法可用于以類似于雙變量雙胞胎分析的方式估計(jì)兩個(gè)性狀之間的遺傳相關(guān)性，因此該方法可以直接用于研究神經(jīng)精神系統(tǒng)中的合并癥的研究。這也對(duì)心理特征的研究具有重要意義，特別是對(duì)于難以獲得足夠大的具有所研究的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的雙胞胎樣本來(lái)進(jìn)行有力的罕見精神疾病的研究。例如，精神分裂癥的患病率估計(jì)約為 1%，而雙相 I 型障礙的患病率估計(jì)在 3-4% 之間。因此，基因解碼以確定可以引起這兩種疾病的共同病因的雙胞胎研究受限于相對(duì)較小的樣本，而基于人群的無(wú)關(guān)個(gè)體研究可用于獲得更大的樣本。例如，PGC 的交叉障礙工作組通過(guò)基因解碼分析了他們賊初工作重點(diǎn)關(guān)注的五種疾病之間的基因檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性，即精神分裂癥、雙相情感障礙、重度抑郁癥、多動(dòng)癥和自閉癥（精神病學(xué)交叉障礙組基因組學(xué)聯(lián)盟，2013a）。

雙相情感障礙和精神分裂癥表現(xiàn)出賊強(qiáng)的基因檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性，共同遺傳力估計(jì)為 0.68。精神分裂癥和重度抑郁癥的共同遺傳力為 r g =0 .43、雙相情感障礙和重度抑郁癥的共同遺傳力為 r g= 0.47，多動(dòng)癥和重度抑郁癥的共同遺傳力為 r g = 0.32。 這些發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)令人興奮的例證，說(shuō)明基因解碼可以使用基因檢測(cè)數(shù)據(jù)分析得出基因序列變化在人群水平上對(duì)多個(gè)心理精社特征同時(shí)發(fā)生的影響。此外，通過(guò)檢查兒童期評(píng)估的疾病癥狀與成年期評(píng)估的第二種疾病癥狀之間的遺傳相關(guān)性，可以將此類方法應(yīng)用于個(gè)體的縱向疾病發(fā)展分析。盡管如此，基因組相似性方法在測(cè)試可以解釋這種共現(xiàn)的假設(shè)模型方面受到限制。佳學(xué)基因解碼注意到，Klein 和 Riso (1993)概述了一系列因果模型，這些模型提供了兩種疾病如何在個(gè)體中共存的相互競(jìng)爭(zhēng)的解釋。尼爾和肯德勒 (1995)通過(guò)描述如何使用家庭和雙胞胎研究數(shù)據(jù)、通過(guò)一系列結(jié)構(gòu)方程模型明確測(cè)試這些模型來(lái)擴(kuò)展這些模型，并且他們的方法已被用于檢查影響相關(guān)疾病的因果因素的大小和方向，例如 ADHD 和品行障礙 和物質(zhì)使用的進(jìn)展。值得注意的是，所描述的基因組相似性方法目前無(wú)法評(píng)估此類模型的擬合度。因此，以允許測(cè)試區(qū)分這些合并癥模型的方式擴(kuò)展這些方法是佳學(xué)基因解碼在這一領(lǐng)域的一個(gè)重要的進(jìn)步，這將有助于進(jìn)一步了解導(dǎo)致精神疾病的共同遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。