國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個(gè)病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

兒童胸膜肺母細(xì)胞瘤診療規(guī)范 （2021 年版）

一、概述
 

胸膜肺母細(xì)胞瘤(pleuropulmonary blastoma，PPB)是 一種罕見(jiàn)的、具有侵襲性的兒童肺部惡性腫瘤，常累及胸膜 和肺，有家族發(fā)病傾向。PPB 發(fā)病率為 0.35/10 萬(wàn)～ 0.65/10 萬(wàn)，約占兒童原發(fā)肺腫瘤的 15%，絕大多數(shù)患兒發(fā) 病年齡均<6 歲，>12 歲的兒童發(fā)病較為少見(jiàn)。PPB 的發(fā)病率 低，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，難以與先天 性肺囊性病區(qū)分，PPB 的漏診率、誤診率均較高。按病理類 型 PPB 可分為 3 種，分別是Ⅰ型(囊性)、Ⅱ型(囊實(shí)性)和Ⅲ 型(實(shí)性),Ⅰr 型為Ⅰ型 PPB 的一種特殊類型。近年來(lái)研究 發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，PPB 的發(fā)生與 DICER1 基因突變有關(guān)，PPB 是 DICER1 胸膜肺母細(xì)胞瘤家族性腫瘤易感綜合征的標(biāo)志性疾 病之一。PPB 的治療方法包括手術(shù)、化療和(或)放射治療。 PPB 的預(yù)后與病理類型、是否轉(zhuǎn)移或播散、腫瘤能否有效切 除有關(guān)。 
 

二、適用范圍 

根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理檢查確診為胸膜肺 母細(xì)胞瘤的初診患兒。 
 

三、診斷 

胸膜肺母細(xì)胞瘤診治需要具備兒童腫瘤診斷能力的影 像科、病理科、胸外科、腫瘤內(nèi)科多學(xué)科協(xié)作。

（一） 臨床表現(xiàn)

PPB 的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，患兒絕大多數(shù) 6 歲以內(nèi)發(fā) 病，平均 3.2 歲，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異。

2.約 25%的 PPB 患兒及家族有腫瘤或發(fā)育異常，囊性腎 瘤賊常見(jiàn)，其他 PPB 相關(guān)腫瘤還有家族肺囊腫、甲狀腺腫 瘤、胚胎性腫瘤(肉瘤、髓母細(xì)胞瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤)、 腎母細(xì)胞瘤等。

（二）輔助檢查

1.常規(guī)及臟器功能檢查

（2）生化檢查：肝腎功能、乳酸脫氫酶（LDH）、電 解質(zhì)是必查項(xiàng)目。腫瘤負(fù)荷大的患兒可出現(xiàn)血尿酸及 LDH 增高。

（4）凝血功能：治療前了解患兒出凝血功能，了解有 無(wú)出血及血栓。

（1）原發(fā)部位：包括胸片、胸部增強(qiáng) CT,有條件可以 做 PET-CT，其他檢查包括支氣管鏡和胸腔鏡檢查。腫瘤多 位于肺的周邊，胸膜，也可以位于心臟、主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈 或隔膜間的肺組織。CT 表現(xiàn)為肺部單發(fā)的巨大單囊或多囊 性腫物，也可表現(xiàn)囊實(shí)性混合性腫物或?qū)嵭阅[物，與腫瘤 病理類型有關(guān)。囊實(shí)性腫瘤表現(xiàn)為巨大多囊腫物，壁厚， 形態(tài)與先天性肺囊腫相似。腫物密度多均勻，邊緣較清 楚，體積較大，可有假包膜，腫物一般不與支氣管相通， 少數(shù)有肺不張，肺門(mén)淋巴結(jié)腫大者少見(jiàn)。少數(shù)表現(xiàn)為單個(gè) 結(jié)節(jié)或小腫塊迅速增大，腫塊巨大時(shí)可侵占半側(cè)胸部。常 伴有中心壞死引起的低密度區(qū)，有些巨大腫瘤形似膿胸， 但鈣化少見(jiàn)。有的向縱隔內(nèi)生長(zhǎng)易誤診為縱隔腫瘤。

3.DICER1 基因檢測(cè)

本病存在家族性遺傳基因缺陷，部分患者可以檢測(cè)到 DICER1 基因突變。檢測(cè) DICER1 基因突變有利于提高家族 DICER1 基因綜合癥以及 PPB 診斷的正確性。有 DICER1 基因 突變的患兒或有家族癌癥綜合征者需要高度警惕，并堅(jiān)持 長(zhǎng)期隨訪。

（1）腦脊液檢查：對(duì)于懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患 兒應(yīng)做腦脊液檢查，行腦脊液組織病理檢測(cè)了解有無(wú)腫瘤 細(xì)胞。

（三）病理

通過(guò)穿刺或切除活檢、治好術(shù)等方法獲得病理組織標(biāo) 本。病理檢查的方法有冰凍切片、印片、石蠟包埋切片 HE 染色?；窘M織病理學(xué)檢查主要包括組織形態(tài)、免疫細(xì)胞 化學(xué)、光學(xué)和電子顯微鏡、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢 查。

腫塊病理或活檢組織結(jié)構(gòu)見(jiàn)分化較差的小圓細(xì)胞、梭 形細(xì)胞，間質(zhì)成分含橫紋肌母細(xì)胞、成熟或不成熟軟骨小 島，腺管分化良好。根據(jù)大體標(biāo)本和鏡下特點(diǎn)將 PPB 分為 3 型。Ⅰ型 PPB 為囊腫型，純囊性病變。腫瘤大體觀囊性， 壁薄，部分囊壁區(qū)域可增厚，鏡下病變區(qū)與正常肺實(shí)質(zhì)的 分界是由末端細(xì)支氣管或肺泡管擴(kuò)張為囊狀而形成。有透 明變性的纖維間隔構(gòu)成“隔膜”為其病變的特征，囊壁內(nèi) 襯良性立方上皮或假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮，上皮下可見(jiàn)原始 間葉細(xì)胞，部分區(qū)域仍可見(jiàn)分化良好或正在分化的軟骨結(jié) 節(jié)。PPB 國(guó)際研究組織的病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)還有一種新的類型 Ir 型，即 I 型退化型或靜止型，指囊樣變有自然退化傾 向。Ⅱ型 PPB 為囊、實(shí)性病變。鏡下囊性表現(xiàn)同Ⅰ型，實(shí) 性同Ⅲ型，腫瘤有原始胚芽，或梭形惡性細(xì)胞在囊壁上斑 片狀或結(jié)節(jié)狀增生，或上皮內(nèi)存在橫紋肌肉瘤樣細(xì)胞。Ⅲ 型為實(shí)性病變。顯微鏡下全部為胚胎性間葉成分。

PPB 目前無(wú)特異性免疫組化指標(biāo)，代表間葉組織或細(xì)胞 分化的標(biāo)記物波形蛋白（vimentin）大部分陽(yáng)性，并根據(jù) 分化不同免疫組化表達(dá)不同，向橫紋肌分化的區(qū)域肌原調(diào) 節(jié)蛋白(MyoD1)、肌特異性肌動(dòng)蛋白（MSA）、平滑肌肌動(dòng) 蛋白（SMA）、肌細(xì)胞生成素（MyoG）可表達(dá)陽(yáng)性。上皮膜 抗原（EMA）、突觸素（Syn）、嗜鉻素（CgA）、甲胎蛋白 （AFP）陰性。

（四）鑒別診斷

Ⅰ型 PPB 需與支氣管源性囊腫、IV 型肺先天性囊性腺 瘤樣畸形(CPAM)相鑒別；Ⅱ型和Ⅲ型胸膜肺母細(xì)胞瘤由于 有惡性梭形細(xì)胞成分存在，鑒別診斷包括橫紋肌肉瘤，尤 文肉瘤，畸胎瘤，滑膜肉瘤，其他的梭形細(xì)胞/未分化細(xì)胞 肉瘤，以及肺母細(xì)胞瘤；由于存在原始胚芽，鑒別診斷包 括轉(zhuǎn)移的腎母細(xì)胞瘤。原發(fā)于胸腔的橫紋肌肉瘤需要和 PPB 相鑒別，PAX3-FOXO1 是由染色體易位 t（2；13）（q35； q14）產(chǎn)生的特征性融合基因，存在于約 60%的腺泡型橫紋 肌肉瘤患者中，可以用于和 PPB 的鑒別診斷。 
 

四、治療 

本規(guī)范重點(diǎn)參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案，提供的 以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用，部分病人可 結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。特殊治療措施的選擇以 及適應(yīng)證建議參考《中國(guó)兒童胸膜肺母細(xì)胞瘤診療建議》 相關(guān)細(xì)則(中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志 2018 年第 23 卷第 5 期)。

（一）治療原則

1.腫瘤能基本有效切除者先手術(shù)；有效切除困難者僅 活檢，明確診斷后先化療再手術(shù)。I 型以手術(shù)為主，如果化 療，建議方案 VAC(長(zhǎng)春新堿+放線菌素 D+環(huán)磷酰胺)。II 型 和 III 型應(yīng)用國(guó)際胸膜肺母細(xì)胞瘤推薦方案，II 和 III 型 術(shù)后需要化療，化療方案以 IVADo(異環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+ 放線菌素 D+阿霉素)為主，必要時(shí)需要二次或三次手術(shù)探 查。

（二）手術(shù)

外科手術(shù)是治療 PPB 的重要方法。PPB 是一種高侵襲性 惡性腫瘤，一旦確診應(yīng)早期切除腫瘤。賊好能做完整的腫 瘤切除或僅有鏡下殘留，對(duì)于腫瘤巨大無(wú)法完整切除的患 兒，可行穿刺活檢或手術(shù)活檢，明確病理后可經(jīng)化療 2～4 療程后使腫瘤縮小，再進(jìn)行治好性手術(shù)。

（三）化療

常用的化療藥物主要有長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷 酰胺、放線菌素 D、阿霉素等。

（1）病史需包括：過(guò)去健康狀況、家族中腫瘤性疾病 史等。

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：診斷時(shí)的血常規(guī)，包括白細(xì)胞及血 小板計(jì)數(shù)，血紅蛋白，骨髓檢查，血液生化檢查：肝功能 （丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素）及輸血前檢查：乙肝五 項(xiàng)、丙肝抗體、梅毒、艾滋病病毒檢查；腎功能（尿素 氮、肌酐、尿酸）；電解質(zhì)；乳酸脫氫酶；凝血功能；； 心臟功能檢查：心電圖、心臟彩超、心肌酶測(cè)定；PPD。

（5）其他：對(duì)患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評(píng)估，積 極改善機(jī)體狀況。化療前行 PICC 置管或植入輸液港。積極 清除感染和潛伏感染灶如齲齒等。病情解釋及心理疏導(dǎo)。

（1）Ⅰ型 PPB 治療方案。
VAC(長(zhǎng)春新堿+放線菌素 D+ 環(huán)磷酰胺)：長(zhǎng)春新堿 1.5 mg/m²（賊大劑量 2 mg），第 1、8、15 天；放線菌素 D 1.5 mg/m²（賊大劑量 2.5 mg），第 1 天；環(huán)磷酰胺 1.2 g/m2 ，第 1 天（美司納 360 mg/（m²·次），CTX 0、3、6、9 h）。

IVADo(異環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+放線菌素 D+阿霉素)：長(zhǎng) 春新堿 1.5 mg/m²（賊大劑量 2 mg），第 1、8、15 天；放 線菌素 D 1.5 mg/m²（賊大劑量 2.5 mg），第 1 天；阿霉 素 30 mg/ （ m 2 ·d ） ， 第 1 ～ 2 天；異環(huán)磷酰胺 3 g/ （m 2 ·d），第 1～2 天（美司納 600 mg/（m²·次），IFO 0、 3、6、9 h）。

（四）放療

目前沒(méi)有針對(duì)性的臨床研究或較大宗的病例報(bào)告支持 PPB 放射治療的有效性。但如果化療和手術(shù)切除后仍然有無(wú) 法切除的殘余原發(fā)瘤灶，建議遵循肺實(shí)質(zhì)輻射的參考劑 量，可局部放療。病灶局部調(diào)強(qiáng)劑量一般為 25 Gy。建議放 療時(shí)間在化療后 8 療程后，放療期間停用放線菌素 D。 
 

五、藥物毒性及輔助治療 

化療藥物毒性主要表現(xiàn)在血液、心、肺、肝、腎和神經(jīng) 系統(tǒng)等，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力而不增 加藥物的毒性作用。在用藥過(guò)程中，除注意防治水和電解質(zhì) 紊亂，糾正貧血，控制和避免交叉感染外，并根據(jù)化療藥物 急性及亞急性毒性反應(yīng)，如骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等，加強(qiáng) 支持和對(duì)癥治療。有的藥物還有特異性副作用，如長(zhǎng)春新堿 可引起腸麻痹和便秘，阿霉素可引起心臟損害，均須注意監(jiān) 測(cè)和預(yù)防。

（一） 腎臟毒性

出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）：可由放 療、化療以及感染引起?；熕幬镏?IFO、CTX 均可引起出 血性膀胱炎。其特征為彌漫性膀胱黏膜炎癥伴出血，累及整 個(gè)膀胱。出血量可從極少（尿液顯微鏡檢查中發(fā)現(xiàn)每高倍鏡 視野可見(jiàn) 5～50 個(gè)紅細(xì)胞）至大量（需要輸血以維持血紅蛋 白水平），患兒可能出現(xiàn)尿急、尿頻及尿少，以及排尿時(shí)燒 灼痛。常見(jiàn)恥骨弓上疼痛。HC 患兒膀胱的容量受影響。化 療期間必須每天監(jiān)測(cè)尿常規(guī)（有無(wú)血尿）。美司鈉對(duì)于預(yù)防 發(fā)生 HC 非常有效，同時(shí)應(yīng)用 IFO 或 CTX 期間充分給予水化 堿化液靜點(diǎn)，以預(yù)防破碎紅細(xì)胞堵塞腎小管而造成腎臟不可 逆的損害。然而，一旦確定為出血性膀胱炎，治療方式取決 于血尿的嚴(yán)重程度（表 1）。

（二） 心臟毒性

主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢 性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn) 為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等；后者為不可逆的充血 性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。一旦心功能檢測(cè)提示心 臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%，若能證明左心功能異常 和細(xì)菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類藥物，否則應(yīng)該暫 停，直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥 物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋 肉堿、能量合劑等藥物。

（三） 肝臟毒性

治療過(guò)程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能，不宜過(guò)度頻繁。 每個(gè)療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時(shí)化療。 ALT、AST 達(dá)正常高限 10 倍或以上時(shí)可延緩化療，一周后仍 有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化療。

（四）神經(jīng)毒性

1.長(zhǎng)春新堿：?jiǎn)未蝿┝坎坏贸^(guò) 2 mg。常見(jiàn)的輕度毒 性有肢體疼痛、便秘、深反射減弱。如果有持續(xù)存在的腹絞 痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴(yán)重的疼痛或抗利尿激素尿激素異常分泌 （SIADH）等明顯的中毒表現(xiàn)者應(yīng)停藥或減量應(yīng)用。

（五）復(fù)方新諾明（SMZco）

預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染。建議長(zhǎng)期服用 SMZco 預(yù)防卡氏肺 囊蟲(chóng)感染，25 mg/（kg·d），分兩次，賊大劑量每次 0.5 g，bid，每周 3 d。直至化療結(jié)束后 3 個(gè)月。

（六）血液副作用

1.貧血：一般可以通過(guò)輸注紅細(xì)胞緩解貧血，血紅蛋 白 60 g/L 以下必須輸注。

3.中性粒細(xì)胞缺乏：對(duì)預(yù)期會(huì)出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺 乏者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子。

六、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和隨訪 

（一）治療中評(píng)估時(shí)間

治療中間隔 2～4 療程評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容為原發(fā)瘤灶及轉(zhuǎn) 移瘤灶大小，復(fù)查局部 B 超和增強(qiáng) CT。治療結(jié)束前也要評(píng) 估瘤灶局部 B 超和增強(qiáng) CT 或磁共振。

（二）瘤灶評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.有效有效(complete response，CR)：腫瘤有效消 失。根據(jù)治療情況，CR 可以通過(guò) 5 種方式實(shí)現(xiàn)：①輔助化 療后（少見(jiàn)）；②輔助化療和延遲初次手術(shù)后（常見(jiàn)）； ③輔助化療、手術(shù)后需要輔助化療（賊常見(jiàn)）；④診斷初 手術(shù)有效切除（少見(jiàn)）；⑤診斷初手術(shù)有效切除和輔助化 療（常見(jiàn)）。

3.腫瘤進(jìn)展（progressive disease，PD）：出現(xiàn)新的 病灶或原腫瘤增大。與治療始相比腫瘤體積至少增加 40%。

（三）治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn)

第 1 年，間隔 3 個(gè)月體格檢查、血常規(guī)、血生化以及原 發(fā)瘤灶的影像學(xué)檢查。第 2～4 年，間隔 4～6 個(gè)月體格檢 查、血常規(guī)、血生化以及原發(fā)瘤灶的影像學(xué)檢查。第 5～10 年，每年進(jìn)行體格檢查、血常規(guī)、血生化和生長(zhǎng)發(fā)育狀況 調(diào)查。10 年后，盡可能每年復(fù)診或電話隨訪患兒結(jié)婚生 育、第二腫瘤狀況等。 
 

 七、轉(zhuǎn)診條件 

（一）適用對(duì)象

1.存在以下可疑胸膜肺母細(xì)胞瘤的初診患兒：對(duì)于年 齡<6 歲，胸部 CT 表現(xiàn)為肺部巨大團(tuán)塊，伴有胸水，抗感染 治療無(wú)效。

（二）轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑胸膜肺母細(xì)胞瘤，如 具有以下條件之一，則建議由縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院或腫 瘤?？漆t(yī)院。

（1）醫(yī)院不具備進(jìn)行 B 超、核磁、CT 等影像檢查條件 者；

（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進(jìn)行 腫物穿刺、手術(shù)活檢條件者；

（4）醫(yī)院無(wú)兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

（1）經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍 無(wú)法明確診斷者（如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會(huì)診不一致或當(dāng)?shù)?病理科無(wú)法確定診斷）；

（3）出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú) 相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者；

（1）已在省市級(jí)醫(yī)院明確診斷、分型，及制定出治療 方案患者，但是，因無(wú)兒童患者化療或手術(shù)等條件，不能 實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī) 院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。

（三）不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

（1）已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已參加胸膜肺 母細(xì)胞瘤相關(guān)臨床研究者；

（3）就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、 化療或放療等技術(shù)條件，但同級(jí)其他醫(yī)院可進(jìn)行者。

附：

表 1.出血性膀胱炎的分級(jí)與治療

表 1 出血性膀胱炎的分級(jí)與治療

表 2 化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽(tīng) 力）毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)