國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范(2021年版)的通知
國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕249號
各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委:
為進(jìn)一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平,保障醫(yī)療質(zhì)量與安全,按照《關(guān)于進(jìn)一步擴(kuò)大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕107號)要求,我委組織國家兒童醫(yī)學(xué)中心(北京兒童醫(yī)院)開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個病種的診療規(guī)范制修訂工作,形成了相關(guān)病種診療規(guī)范(2021年版)。現(xiàn)印發(fā)給你們(可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載),請結(jié)合臨床診療實際參照執(zhí)行。
兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤診療規(guī)范 (2021 年版)
一、概述
中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤(germ cell tumors,GCTs) 起源于原始生殖細(xì)胞,包括生殖細(xì)胞瘤、胚胎癌、內(nèi)胚竇癌、 絨毛膜上皮癌、畸胎瘤(成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤)、混 合性生殖細(xì)胞瘤,且除外睪丸、縱隔及婦科生殖系統(tǒng)原發(fā)生 殖細(xì)胞腫瘤腦轉(zhuǎn)移。中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 多見于 15 歲以下的 兒童,診斷時的中位年齡為 10~14 歲。男性發(fā)生率略高于 女性,男女比例為 2:1 到 3:1 之間,其中松果體區(qū)域 GCTs 男性優(yōu)勢更加顯著。在北美和歐洲,中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 占 兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤的 0.5%~3%,在亞洲地區(qū)占兒 童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的 11%。
二、適用范圍
經(jīng)腫瘤組織病理學(xué)確診的或經(jīng)影像及腫瘤標(biāo)記物臨床 診斷的 0~18 歲中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤初診患兒。
三、診斷
(一)臨床表現(xiàn)
原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 通常發(fā)生在腦中軸線附近,賊 常見松果體區(qū)(45%)、鞍上區(qū)(20%~30%),為單發(fā)或多發(fā)病灶。其他部位發(fā)生率較低,可見于基底神經(jīng)節(jié)、腦室、丘腦、大腦半球和小腦。5%~25%患者同時出現(xiàn)鞍上區(qū)和松 果體區(qū)腫瘤,多見于生殖細(xì)胞瘤患者。
2.鞍區(qū)腫瘤:可能會經(jīng)歷數(shù)月至數(shù)年病史。通常表現(xiàn)為 下丘腦/垂體功能障礙,包括尿崩癥、青春期發(fā)育遲緩或性 早熟、生長發(fā)育落后等;還可引起眼科異常,如交叉或視神 經(jīng)受壓導(dǎo)致視力下降或視野缺損(典型的雙側(cè)偏盲)。尿崩癥 發(fā)生在 70%~90%患者,是賊常見前驅(qū)癥狀。顱壓增高癥狀不 明顯或滯后。
4.雙灶性顱內(nèi) GCTs:5%~25%患者同時出現(xiàn)鞍上區(qū)和松 果體區(qū)兩個部位病灶,兩者之間沒有連續(xù)性?;颊呖杀憩F(xiàn)為 松果體區(qū)占位性癥狀,如腦積水,但更多病例首先出現(xiàn)鞍上區(qū)病變癥狀,即下丘腦/垂體功能障礙或由于視覺通路受壓 而出現(xiàn)視覺癥狀。雙灶性顱內(nèi) GCTs 多見于生殖細(xì)胞瘤,多 認(rèn)為是獨立的同步原發(fā)腫瘤。
(二)實驗室檢查
1.病理檢查
組織學(xué)上,純生殖細(xì)胞瘤是由具有豐富細(xì)胞質(zhì)的巨大的 多邊形未分化細(xì)胞組成,排列成巢狀,由結(jié)締組織條帶分隔。 NGGCTs 的組織學(xué)表現(xiàn)因細(xì)胞類型不同而不同,與起源于性腺 的生殖細(xì)胞腫瘤相似?;旌闲陨臣?xì)胞腫瘤是由兩種或兩種 以上的不同生殖細(xì)胞腫瘤成份構(gòu)成。
3.腫瘤標(biāo)記物:甲胎蛋白(AFP)和β-人絨毛膜促性腺 激素(β-hCG)是顱內(nèi) GCTs 的腫瘤標(biāo)志物。生殖細(xì)胞瘤和 畸胎瘤患者通常表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)志物陰性,部分生殖細(xì)胞瘤患 者有合體滋養(yǎng)細(xì)胞存在,β-hCG 可輕度升高(<50 mIU/mL)。 β-hCG 極度增高應(yīng)考慮絨癌或含有絨癌成分,AFP 極度增高 應(yīng)考慮卵黃囊瘤成分的存在。腦脊液中 AFP 和β-hCG 的測定 比血清檢測更敏感,在沒有臨床禁忌癥的情況下,血清和腦 脊液中腫瘤標(biāo)記物均應(yīng)送檢。中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 腫瘤標(biāo)記 物水平(表 1)。
(三)診斷標(biāo)準(zhǔn)
中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 的診斷依賴于特異性癥狀、體征、 影像學(xué)、病理(如果可以得到)、血清或腦脊液的腫瘤標(biāo)記 物測定。
2.臨床診斷(腫瘤組織手術(shù)切除或者活檢風(fēng)險大的情況 下可采用):具有典型臨床表現(xiàn)、松果體區(qū)或鞍上區(qū)原發(fā)性 腫瘤影像學(xué)特點,血清和(或)腦脊液 AFP 正常,β-hCG 3~ 50 mIU/mL,可臨床診斷為生殖細(xì)胞瘤。具有典型臨床表現(xiàn)、 腫瘤影像學(xué)特點,血清和(或)腦脊液 AFP>正常值和(或) 血清和腦脊液β-hCG>50 mIU/mL,則臨床考慮為非生殖細(xì) 胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤(NGGCTs)。
四、治療
本規(guī)范重點參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案,提供的治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。特殊治療措施的選 擇、化療方案及適應(yīng)癥可參考《兒童原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖 細(xì)胞腫瘤多學(xué)科診療專家共識》的相關(guān)細(xì)則(中國小兒血液 與腫瘤雜志,2018 年第 23 卷第 6 期)。
(一)手術(shù)治療
1.活檢:對于疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs(除外成熟畸胎瘤) 的患者,應(yīng)充分考慮活檢以進(jìn)行組織學(xué)診斷,除非手術(shù)的效 果弊大于利。此外,松果體區(qū)病變引起的梗阻性腦積水或鞍 區(qū)病變引起的急性視力惡化,需要立即進(jìn)行神經(jīng)外科干預(yù)。 然而,外科活檢通常只能得到很小的樣本,這可能導(dǎo)致組織 學(xué)診斷不正確。
(二)放射治療
(1)影像學(xué):頭顱及脊髓 MR 平掃+增強(qiáng);胸 CT、腹部 及睪丸 B 超排除顱外疾患(睪丸,縱隔和婦科生殖細(xì)胞腫瘤) 顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。
(4)認(rèn)知功能檢查:是評價治療效果的必備項目。
放療實現(xiàn)至少要經(jīng)過以下四個環(huán)節(jié):體模階段、計劃設(shè) 計、計劃確認(rèn)、計劃執(zhí)行。四個環(huán)節(jié)有機(jī)配合是放療取得成 功的關(guān)鍵。其中腫瘤正確定位、勾畫,重要器官保護(hù)以及優(yōu) 化設(shè)計的照射方案是治療的三要素。
(2)劑量:生殖細(xì)胞瘤:局部總劑量 DT 30~36 Gy, WVI/WBI/CSI 預(yù)防照射劑量 DT 20~24 Gy。NGGCTs:局部總 劑量 DT 45~60 Gy,鞍區(qū) DT≤54 Gy,CSI DT 30~36 Gy。
(1)患兒年齡越小,放療導(dǎo)致的后遺反應(yīng)越嚴(yán)重。特 別需要注意的是,鞍區(qū)的照射劑量是影響生存質(zhì)量的賊重要 因素。采用質(zhì)子治療可減輕遠(yuǎn)期反應(yīng)。
(3)在保護(hù)正常組織的同時防止漏照。
(三)系統(tǒng)化療
五、并發(fā)癥及輔助治療
(一)內(nèi)分泌疾病
相當(dāng)比例的中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 患者存在內(nèi)分泌疾病, 如垂體功能減退、尿崩癥、性激素分泌紊亂等,盡管腫瘤得 到了控制,但內(nèi)分泌疾病是有效性的,患者需要接受持續(xù)的 激素替代治療。
(二)放療并發(fā)癥
放療是中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 綜合治療的重要組成部分, 但放療對于兒童患者近遠(yuǎn)期影響值得關(guān)注,尤其在年齡較小 的兒童。長期生存的患者可有智力下降、生長發(fā)育遲緩、內(nèi) 分泌功能紊亂、視野障礙、眼外運(yùn)動障礙、不孕不育、學(xué)習(xí) 障礙和中風(fēng)等后遺癥。接受全腦放療患者的全量表智商測量 低于全腦室放療組。
(三)化療毒副作用
化療藥物可能會引起肝腎功能、心臟毒性。如順鉑有神 經(jīng)毒性和耳毒性,用藥前及用藥過程中應(yīng)常規(guī)檢測聽力。鉑 類藥物會引起腎臟損害,用前需要計算腎小球濾過率 GFR, 若明顯降低,鉑類藥物需適當(dāng)減量。異環(huán)磷、環(huán)磷酰胺均可 引起出血性膀胱炎,應(yīng)用時需要常規(guī)應(yīng)用美司鈉預(yù)防出血性 膀胱炎,并給與充分水化堿化液靜點,以預(yù)防破碎紅細(xì)胞堵 塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害?;熀罂梢鸸撬枰种疲憩F(xiàn)為粒細(xì)胞減低、貧血、血小板減少,嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏時 可能出現(xiàn)嚴(yán)重感染。化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏者可以化療后 24 小時開始給予粒細(xì)胞集落刺激因子注射。粒細(xì)胞缺乏合并感 染,在取送各種培養(yǎng)后,須立即給予初始經(jīng)驗性治療,待病 原體明確后,再進(jìn)行針對性治療。診斷貧血及血小板減少, 嚴(yán)重時可對癥輸注紅細(xì)胞、血小板。(化療藥物毒副反應(yīng)詳 見附表 2)
(四)預(yù)防卡氏肺囊蟲感染
建議長期服用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏肺囊蟲感染,直 至化療結(jié)束后 3 個月。
六、隨訪
一般建議在停治療后第 1 年、第 2 年,每 3 個月復(fù)查一 次;第 3 年、第 4 年,每 6 個月復(fù)查一次;之后每年復(fù)查一 次。檢查內(nèi)容主要包括頭部及脊髓 MR、腫瘤標(biāo)記物、內(nèi)分泌 激素水平監(jiān)測、放療后遺癥監(jiān)測。
七、轉(zhuǎn)診條件
(一)適用對象
1.存在可疑中樞生殖細(xì)胞腫瘤癥狀的初診患兒;
(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)
1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診:癥狀及影像學(xué)懷疑中樞生殖細(xì)胞腫瘤,如 具有以下條件之一,則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。
(2)初步檢查高度懷疑此類診斷,但醫(yī)院不具備進(jìn)行 腫物手術(shù)活檢、切除條件者;
(4)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。
(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍 無法明確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當(dāng)?shù)夭?理科無法確定診斷);
(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥,而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無 相關(guān)治療經(jīng)驗者。
(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組,及制定 出治療方案患者,但是,因無兒童患者化療或手術(shù)或放療條 件,不能實施后續(xù)治療,可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪;
(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)
1.已明確診斷,且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn),但已參加中樞生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)臨床研究者;
4.經(jīng)轉(zhuǎn)診的雙方醫(yī)院評估,無法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診 療者。
附:表 1.中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 腫瘤標(biāo)記物水平
表 2.化療藥物(血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、 聽力)毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)
表 1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) GCTs 腫瘤標(biāo)記物水平
腫瘤類型 | β-hCG | AFP |
---|---|---|
生殖細(xì)胞瘤 | - | - |
生殖細(xì)胞瘤(含合胞體滋養(yǎng)細(xì)胞) | + | - |
內(nèi)胚竇瘤 | - | + |
絨毛膜上皮癌 | + | - |
胚胎癌 | +/- | +/- |
混合性生殖細(xì)胞腫瘤 | +/- | +/- |
成熟畸胎瘤 | - | - |
未成熟畸胎瘤 | +/- | +/- |
表 2 化療藥物(血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽 力)毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)
0度 | Ⅰ度 | Ⅱ度 | Ⅲ度 | Ⅳ度 | |
---|---|---|---|---|---|
血液學(xué) | |||||
血紅蛋白(g/L) | ≥ 110 | 95~109 | <95(80~ 94) | (65~79) | (<65) |
白細(xì)胞(10^9 /L) | ≥ 4.0 | 3~3.9 | 2~2.9 | 1~1.9 | <1.0 |
粒細(xì)胞(10^9 /L) | ≥ 2.0 | 1.5~1.9 | 1.0~1.4 | 0.5~0.9 | <0.5 |
血小板(10^9 /L | ≥ 100 | 75~99 | 50~74 | 25~49 | <25 |
出血 | 無 | 輕微 | 中度 | 重度 | 威脅生命 |
胃腸道(包括肝臟) | |||||
惡心、嘔吐 | 無 | 輕微惡心;無需 治療 | 嘔吐需補(bǔ)液 治療 | 不能進(jìn)食,需 鼻飼或腸外 營養(yǎng) | 危及生命,需 緊急治療 |
腹瀉 | 無 | 短暫(2 d);與 基線相比,大便 次數(shù)增加每天< 4次 | 能耐受(>2 d);與基線 相比,大便次 數(shù)增加4~6 次 | 與基線相比, 大便次數(shù)增 加≥7次;需 治療 | 血性腹瀉;危 及生命,需緊 急治療 |
膽紅素 | ≤ 1.25 ×N* | 1.26~2.5×N* | 2.6~5×N* | 5~10×N* | >10×N* |
血清轉(zhuǎn)氨酶 | ≤ 1.25 ×N* | 1.26~2.5×N* | 2.6~5×N* | 5~10×N* | >10×N* |
口腔黏膜炎 | 無 | 無癥狀或輕微; 無需治療 | 中度疼痛或 潰瘍、不影響 經(jīng)口進(jìn)食;需 調(diào)整飲食 | 潰瘍、重度疼 痛;影響經(jīng)口 進(jìn)食 | 危及生命,需 緊急救治 |
便秘 | 無 | 輕度 | 中度 | 腹脹 | 腸麻痹 |
泌尿系統(tǒng) | |||||
BUN(mmol/L) | ≤ 7.14 | 7.50~14.28 | 14.64~ 21.42 | >21.42 | 癥狀性尿毒 癥 |
肌酐(μmol/L) | 無異 常 | 1~1.5N* | 1.5~3.0N* 或基線值 | 3~6N*或>3 倍基線值 | >6N* |
蛋白尿 | 無 | 尿蛋白+,24小時 尿蛋白≥N*~ 1.0 g | 尿液中蛋白 質(zhì)/肌酐比值 0.5~1.9 | 尿液中蛋白 質(zhì)/肌酐比值 >1.9 | - |
血尿 | 無 | 無癥狀;僅為臨 床或診斷所見; 無需治療 | 有癥狀,需導(dǎo) 尿管或膀胱 清洗 | 大量血尿,需 治療 | 危及生命,需 緊急救治 |
呼吸困難 | 無 | 中度活動時呼吸 短促 | 少量活動時 呼吸短促 | 休息時呼吸 短促 | 危及生命,需 緊急治療 |
心臟 | |||||
心律、心率 | 正常 | 竇性心動過速, (依據(jù)年齡) | 單灶性早搏 | 多灶性早搏 | 嚴(yán)重心律不 齊 |
功能 | 正常 | 無癥狀,有異常 體征 | 短暫心動功 能不全無需 治療 | 有癥狀的心 功能不全、需 治療 | 充血性心衰 |
皮膚 | 無異 常 | 紅斑、色素沉著 | 水泡、瘙癢、 干性脫皮 | 濕性脫皮、潰 瘍 | 剝脫性皮炎 壞死 |
神經(jīng)系統(tǒng) | |||||
神志 | 清醒 | 短暫嗜睡 | 嗜睡時間< 50﹪ | 嗜睡時間≥ 50﹪ | 昏迷 |
周圍神經(jīng) | 正常 | 感覺異常/或腱 反射減退 | 嚴(yán)重感覺異 常或輕度無 力 | 不能耐受的 感覺異常或 顯著運(yùn)動障 礙 | 癱瘓 |
聽力損傷 | 無 | 26≤PTA≤40 dB HL; 或8 kHz聽閾26~ 40 dB HL | 41≤PTA≤55 dB HL; 或8 kHz聽閾 41~55 dB HL | 56≤PTA≤70 dB HL; 或8 kHz聽閾 56~70 dB HL | 71≤PTA≤90 dB HL; 或8 kHz聽閾 71~90 dB HL |
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