【佳學基因檢測】埃克替尼加化療是否可以更為有效地治療EGFR突變晚期肺神經內分泌腫瘤？

腫瘤850正確用藥基因解碼導讀：

肺癌腫瘤患者處于晚期，在國際上公認為沒有很了的治療方案。但是在采用腫瘤850級別的正確用藥基因解碼后，明確腫瘤的致病基因突變后，采用靶向藥物加化療藥物的方式，腫瘤患者有了很好的應答反應。腫瘤反復監(jiān)測發(fā)現部分腫瘤驅動基因消失。晚期肺癌患者的治療以增加一個中國原創(chuàng)方案。

腫瘤晚期肺癌患者國際治療預期介紹

由于低級別肺神經內分泌腫瘤（L-NEN）具有發(fā)病率低、生物學行為特殊等特征，目前缺乏充足的臨床研究，因此，低級別L-NEN的治療仍無突破性進展。廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所楊衿記教授研究團隊針對1例EGFR突變晚期肺不典型類癌（AC）患者采用了?？颂婺峒踊煹闹委煼桨?，結果出現有效應答。這是全球首例EGFR突變晚期肺AC對EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）加化療有應答的報道，該治療模式或可成為EGFR突變晚期L-NEN治療新選擇。

腫瘤正確治療專家介紹

楊衿記 教授是我國腫瘤治療領域的主任醫(yī)師，博士生導師，博士后合作導師；是中共廣東省人民醫(yī)院紀委委員、腫瘤中心黨總支書記、腫瘤中心主任、腫瘤學教研室主任、腫瘤中心肺一科主任，廣東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤內科醫(yī)師分會主任委員，廣東省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會主任委員。中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事。

楊衿記教授曾留學丹麥和美國，主要研修臨床腫瘤學早期臨床試驗。 主攻肺癌MDT與正確治療，截止到2021年底，已主持2項國家自然科學基金面上項目、1項國家科技部慢病重大項目子課題和2項省自然基金面上項目。楊衿記教授研究方向：雙驅動基因肺癌、肺癌c-Met分子信號轉導通路、肺癌分子靶向治療的原發(fā)與繼發(fā)耐藥、I.O.治療的正確化。以先進/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等雜志上發(fā)表SCI論文29篇，賊高IF2017：21.466 參與獲得國家科技進步獎二等獎1次、中華醫(yī)學科技獎一等獎1次、省科學技術一/二等獎各/3/2次 2015年度首屆“羊城好醫(yī)生”、2018年度“廣東好醫(yī)生”。2019年度“國之名醫(yī)·出色風范”獎 主編《怒放的生命：100個活過5年晚期肺癌患者抗癌記》 
 

晚期肺神經內分泌腫瘤

根據人體種類分類詞典及正確診斷治療標準，神經內分泌腫瘤（NEN）起源于不同的神經內分泌細胞，可以發(fā)生在人體的不同器官，具有高度異質性。2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）根據形態(tài)學和蛋白表達免疫組化（IHC）特征將肺神經內分泌腫瘤（L-NEN）分為4種亞型：典型類癌（TC）、非典型類癌（AC）、小細胞肺癌（SCLC）和大細胞神經內分泌癌（LCNEC）。L-NEN的發(fā)病率僅次于胃腸胰腺NEN（GEP-NEN），其中，小細胞肺癌（SCLC）、大細胞神經內分泌癌（LCNEC）、典型類癌（TC）和非典型類癌（AC分別占肺部腫瘤的比例約為20%、3%、2%和0.2%。由于L-NEN生物學行為特殊，對其治療的探索在此之前處于瓶頸狀態(tài)，其中非典型類癌（AC）發(fā)病率低，更是缺乏充足的臨床研究。目前，早期非典型類癌（AC）仍以手術為主要治療手段，而進展期非典型類癌（AC）尚無標準治療方案。
 

EGFR突變的非典型類癌在國際上有了中國方案

廣東省人民醫(yī)院、廣東省肺癌研究所楊衿記教授積極探索，增添選項。?？颂婺崧?lián)合化療治療EGFR突變的肺非典型類癌出現積極應答。研究團隊針對臨床1例攜帶EGFR突變的非典型類癌病例采用了?？颂婺崧?lián)合化療的治療模式，經過治療，該患者獲得部分應答（PR）的療效，且腫瘤突變監(jiān)測顯示原有的KRAS擴增和RB1缺失等基因突變消失。這是全球首例EGFR突變晚期肺非典型類癌患者，且對EGFR TKI酪氨酸激酶抑制劑加化療治療有應答，該臨床病例發(fā)表于JTO Clinical and Research Reports。JTO Clinical and Research Reports屬于國際肺癌研究協(xié)會的官方開放雜志，是Journal of Thoracic Oncology（IF 15.609）的子刊，該雜志主要內容為胸部惡性腫瘤的流行病學、預防、篩查、早期發(fā)現和治療等，發(fā)表文章類型包括Ⅰ期試驗、性能良好的單臂Ⅱ期試驗、有影響的回顧性研究、大型機構系列研究、高質量病例報告、精選高質量會議報告等等）。肺癌治療的靶向藥物基因解碼表明：?？颂婺崾且环N強效、高選擇性的口服表皮生長因子受體TKI，其可進入細胞內與表皮生長因子受體ATP酶結合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷酪氨酸激酶活性，進而阻斷表皮生長因子受體的信號傳導通路，阻斷腫瘤細胞生長和進展的關鍵過程。在體外，?？颂婺崮軌蛞种颇[瘤細胞的增殖、浸潤和轉移，促進細胞調亡，且有抗腫瘤血管形成活性；在體內，埃克替尼可廣泛抑制人腫瘤細胞的生長，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

根據2019年發(fā)表于Lung Cancer（IF 5.705）的研究報道，?？颂婺崧?lián)合化療（培美曲塞和卡鉑）一線治療EGFR突變晚期肺腺癌患者可顯著改善無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）：聯(lián)合用藥組的PFS顯著長于埃克替尼單藥組（16.0個月比10.0個月，風險比[HR]=0.59，95%置信區(qū)間[CI]0.42~0.84，P=0.003）；聯(lián)合用藥組的客觀緩解率和疾病控制率顯著高于單用?？颂婺峤M（77.8%比64.0%，χ2=4.094，P=0.043；91.1%比79.8%，χ2=4.632，P=0.031）。不良反應方面：聯(lián)合用藥組3~4級白細胞減少和肝功能損害的發(fā)生率高于單用?？颂婺峤M（12.2%比0%，χ2=11.086，P=0.001；12.2%比3.5%，χ2=4.488，P=0.034），但大多數患者的不良事件可消退。而楊教授對肺癌靶向藥物、個性化化療的貢獻在于發(fā)現埃克替尼聯(lián)合化療用于晚期肺非典型類癌，亦出現有效應答。

肺非典型類癌患者大約有20%新穎診斷為遠處轉移，臨床中常常采用用于SCLC的化療方案。有研究報道EGFR突變的轉化型小細胞肺癌（SCLC）患者轉化后一線接受EGFR TKI聯(lián)合化療的中位PFS顯著長于單純化療的PFS時間。該臨床病例中患者為一位72歲重度吸煙者，計算機斷層掃描（CT）、支氣管內超聲引導針吸4R淋巴結進行活檢（EBUS-TBNA）提示為肺非典型類癌；IHC染色結果為Ki-67（25% +）、Syn（+ +）、CgA（+ +）、TTF-1（+）、CD56（+ + +）；Next-Generation Sequencing（NGS）結果顯示EGFR L858R突變、TP53突變、KRAS擴增 和RB1缺失。患者接受?？颂婺幔?25 mg tid）聯(lián)合4個周期伊立替康/順鉑（IP）化療（伊立替康60 mg/m² d1、d8、d15，順鉑60 mg/m² mg d1）。根據實體瘤療效評價標準第1.1版（RECIST v1.1）第2個月時達到部分緩解（PR），4個月時確認PR，且血清癌胚抗原（CEA）水平顯著下降。治療5個月后，復查正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）提示原發(fā)灶代謝降至正常，從而討論后對患者進行了手術治療，淋巴結（LN）和肺原發(fā)病灶的術后IHC結果分別為Ki-67（60% +）、Syn（+）、Cg A（+）、TTF-1（+ +）、CD56（+ + +）和Ki-67（60% +）、Syn（+）、CgA（+）、TTF-1（+）、CD56（+），病理診斷為SCLC。且NGS結果仍發(fā)現EGFR L858R突變，而KRAS擴增和RB1缺失均已消失。

雖然該臨床病例后續(xù)仍待積極隨訪，但其為晚期L-NEN治療提供了指引與借鑒，EGFR TKI酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療模式或可成為晚期L-NEN治療新的選擇。

上述臨床病例診治結果為晚期L-NEN治療開啟了新的大門，對臨床治療方案的積極探索是患者獲得更多有益生存的有效途徑，但仍有很多問題值得關注。由于L-NEN的高度異質性，診斷及治療過程需謹慎處理。在診斷的過程中，不僅要關注影像學和癥狀，還要確?；顧z組織樣本的大小，以正確判斷L-NEN類別；其次，可采用二代測序腫瘤850正確用藥基因檢測等檢測手段檢測L-NEN的基因突變情況，以指導個體化治療方案的制定；另外，患者隨訪不容忽視，對病灶進展或轉移以及藥物耐受情況仍需進行密切追蹤。

晚期L-NEN治療模式仍需進一步探索，未來我們期待更多的臨床研究、更充分的臨床證據，以更完善的治療方案為晚期L-NEN患者帶來更多生存獲益。

參考文獻

1.Chen Y-Q, Li Y-F, Zhang C-Y, Zhang S-L, Lv Z-Y, Dong S, Chen H-J, Zhang X-C, Wu Y-L, Yang J-J, Response to icotinib plus chemotherapy in pulmonary atypical carcinoid harboring the EGFR L858R mutation: a brief report, JTO Clinical and Research Reports (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2021.100258.

2.Xu L, Qi Q, Zhang Y, Cui J, Liu R, Li Y. Combination of icotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced lung adenocarcinoma in patients with sensitive EGFR mutations: A randomized controlled study. Lung Cancer. 2019 Jul;133:23-31. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.05.008. Epub 2019 May 7. PMID: 31200823.