【佳學基因檢測】靶向藥物西米普利單抗與化療藥物對肺癌的治療效果比較

靶向藥物基因檢測導讀：

PD-1 和 PD-L1 抑制劑是晚期非小細胞肺癌全身治療的主要支柱，患者沒有可治療的腫瘤基因組畸變，例如表皮生長因子受體 (EGFR) 突變、間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 易位或 ROS 原癌基因 1 ( ROS1) 融合。 帕博利珠單抗 和 阿替利珠單抗（抗 PD-L1）都被批準作為一線療法與基于鉑的化療和其他療法聯合用于某些轉移性 NSCLC 患者群體，盡管 阿替利珠單抗 與鉑雙藥化療的批準僅限于非鱗狀細胞癌 組織學。 檢查點抑制劑的組合——易普利姆瑪（抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4）加納武單抗（抗 PD-1）加或不加化療——也被批準用于晚期非小細胞肺癌患者，無論組織學如何，但這些藥物的臨床效用 與單藥檢查點治療單獨或聯合化療相比尚不清楚。

在 EMPOWER-Lung 中證明 西米普利單抗作為單藥療法優(yōu)于化療后，西米普利單抗在美國和歐盟被批準作為晚期非小細胞肺癌和 PD-L1⟩≥⟩50% 且無 EGFR、間變性 ALK 或 ROS1 基因組畸變，并且是美國國家綜合癌癥網絡 (NCCN) 指南對這些患者的先進治療方法。

在 EMPOWER-Lung 中，腫瘤正確用藥基因檢測在鱗狀或非鱗狀組織學和任何級別的 晚期非小細胞肺癌（轉移性或不可切除的局部晚期疾病，不適合治好性化放療）患者中檢查了一線 西米普利單抗聯合研究者選擇的鉑雙藥化療 PD-L1 的表達。

靶向藥物西米普利單抗基因檢測與化療藥物對肺癌的治療效果比較

EMPOWER-Lung 3 第二部分根據 IDMC 的建議提前停止，基于滿足預設的 OS 療效標準，導致初步分析顯示 西米普利單抗聯合化療在晚期非小細胞肺癌的一線治療中顯示出優(yōu)于安慰劑聯合化療的療效，通過以下指標衡量 OS（主要終點）和 PFS 和 ORR（關鍵次要終點）。 西米普利單抗聯合化療后的中位 OS 為 21.9 個月，與安慰劑聯合化療相比，死亡風險降低了 29%。 與安慰劑加化療相比，西米普利單抗加化療還與更高的中位 PFS（8.2 個月對 5.0 個月）、ORR（43.3% 對 22.7%）和 DOR（15.6 個月對 7.3 個月）相關。 從基線和時間到患者報告的疼痛癥狀發(fā)生明確臨床意義惡化的總體變化優(yōu)于 西米普利單抗聯合化療。 西米普利單抗是第二種在晚期 NSCLC 中顯示療效的抗 PD-1/PD-L1 藥物，無論是作為單一療法還是與化療聯合治療鱗狀和非鱗狀組織學。

EMPOWER-Lung 3 第二部分旨在在鱗狀和非鱗狀 NSCLC 患者的單項 3 期研究中有效評估 西米普利單抗聯合化療的療效。 這避免了對這兩個主要腫瘤組織學類別進行單獨臨床試驗的需要，避免了不植根于臨床實踐的區(qū)分。 使用這種實用的設計，無論組織學和 PD-L1 表達水平如何，該研究都能夠在總體人群中檢測到統(tǒng)計上穩(wěn)健的結果。 此外，本研究的患者資格標準旨在與現實世界中接受晚期 NSCLC 一線治療的患者群體非常相似，包括不適合治好性放化療的無法切除的局部晚期疾病患者； 先前接受過治療和控制的腦轉移患者（癥狀在沒有免疫抑制劑量的類固醇的情況下得到控制，這在臨床實踐中賊常見，沒有對治療有反應的強制性放射學證據）； 患有已知受控病毒感染（例如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或 HIV）的患者； 以及從不吸煙的患者。 與這些廣泛的納入標準一致，參加本研究的大多數患者的 ECOG PS 為 1 (84.3%)，高于在類似環(huán)境中參加試驗的患者。

在這項研究中，大多數患者都在中歐和東歐登記，那里的吸煙比美國更普遍，尤其是男性。 因此，登記的男性人數多于女性，這與東歐肺癌發(fā)病率的男女比例 (2:1) 一致。 在美國和西歐沒有入組是由于批準的抗 PD-1 療法聯合鉑類雙藥化療可用于晚期非小細胞肺癌患者，無論 PD-L1 表達如何，在 本研究。 盡管登記的地理區(qū)域不同，但患者特征相似，結果具有普遍性。 對照組的中位 PFS 和 OS 以及本研究中觀察到的安全性與在不同地區(qū)進行的研究中觀察到的一致，包括那些主要在西歐和美國進行的研究。

在總體人群和大多數亞組中，西米普利單抗加化療的中位 OS 高于安慰劑加化療，PD-L1 < 1%、從不吸煙者和女性除外。 這三個亞組相對較小、重疊且 OS 評估的功效不足； 此外，在這些亞組中，PFS 和 ORR 等早期終點的 HR 點估計值均小于 1，并且 ORR 始終優(yōu)于單獨化療。 鑒于 西米普利單抗聯合化療在所有亞組中均顯示出始終如一的優(yōu)越 PFS 和 ORR，因此需要等待更長期的隨訪數據來進一步了解 OS 結果。

西米普利單抗聯合化療顯示出良好的獲益-風險特征。 治療組之間的 TEAE 發(fā)生率相似，盡管 西米普利單抗加化療組（43.6%，136/312 名患者）的 ≥ 3 級 TEAE 發(fā)生率高于安慰劑加化療組（31.4%，48/153 名患者）。 兩個治療組均觀察到導致停藥的不良事件發(fā)生率較低，安全性與 西米普利單抗單藥治療和鉑類化療報告的安全性基本一致8。 GHS 和 QoL 的維持以及疼痛癥狀的改善表明，西米普利單抗加化療顯示出良好的收益風險特征，不會產生干擾晚期非小細胞肺癌患者生活質量的毒性。 <

EMPOWER-Lung 3 解決了不適合手術切除或治好性放化療的局部晚期疾病患者未滿足的臨床需求。 NCCN 指南建議，不可切除的 IIIA 期和 IIIB 期 NSCLC 患者接受明確的同步化放療，然后接受 度伐利尤單抗（抗 PD-L1）1 鞏固治療。 然而，對于不適合同步放化療的患者，基于鉑的化療仍然是少有可用的標準治療。 EMPOWER-Lung 3 納入了不適合治好性放化療的局部晚期疾病患者（占患者總數的 14.8%），從而提供了前瞻性數據來指導對這些患者的治療，而不是從 IV 期疾病進行推斷，這在 IV 期疾病中經常進行 實踐。 因此，這項研究填補了對臨床實踐很重要的現有證據的空白，并為這些患者建立了一種潛在的新標準治療方案。

EMPOWER-Lung 3 的結果表明，西米普利單抗聯合鉑類雙藥化療是晚期鱗狀和非鱗狀 NSCLC 患者的潛在一線治療選擇，無論 PD-L1 表達水平如何以及沒有 EGFR、ALK 或 ROS1 基因突變。

靶向藥物西米普利單抗與化療藥物對肺癌的治療效果比較研究適用的患者人群

入組患有鱗狀或非鱗狀 NSCLC 且具有任何 PD-L1 表達水平的成年患者。 根據方案，鱗狀組織學患者的數量上限為 50%。 PD-L1 亞組也被限制以確保所有 PD-L1 水平的同質表示。 PD-L1 水平上限如下：至少 30% 但不超過 40% 的入組患者必須具有在≥50% 的腫瘤細胞中表達 PD-L1 的腫瘤； 其腫瘤在 <1% 的腫瘤細胞中表達 PD-L1 的患者的入組上限為 30%； 在 <50% 的腫瘤細胞中表達 PD-L1 的腫瘤患者的入組將被限制在 70%。

納入標準包括≥18歲的男性和女性（日本患者≥20歲）； 可用的檔案或研究中獲得的福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤組織樣本； 根據實體瘤 1.1 版 (RECIST 1.1) 中的反應評估標準至少有一個放射學可測量的病變； 組織學或細胞學證實的鱗狀或非鱗狀 IIIB/C 期（如果被認為不是治好性放化療的候選者）或 IV 期 NSCLC； ECOG PS≤1； 預期壽命至少 3 個月； 足夠的器官和骨髓功能； 愿意并有能力遵守門診就診和研究相關程序； 提供簽署的知情同意書； 理解和完成與研究相關的問卷調查的能力。

排除標準包括活動性或未治療的腦轉移或脊髓壓迫（接受充分治療且臨床穩(wěn)定的腦轉移患者符合條件）； EGFR突變、ALK易位或ROS1融合陽性的腫瘤； 入學前一年發(fā)生腦炎、腦膜炎或無法控制的癲癇發(fā)作； 過去 5 年內有間質性肺病或活動性非感染性肺炎病史，需要免疫抑制劑量的糖皮質激素來協(xié)助治療或肺炎； 需要全身免疫抑制治療的大量自身免疫性疾病的持續(xù)或近期證據； 需要全身治療的活動性或疑似自身免疫性疾??； 隨機化后 14 天內進行皮質類固醇治療； 另一種正在進展或需要治療的惡性腫瘤（已接受潛在治好性治療的非黑色素瘤皮膚癌或已治療的任何其他局部腫瘤除外，并且患者被認為在入組前至少 2 年內有效緩解） ; 活動性乙型或丙型肝炎； 既往抗 PD-1/PD-L1 治療； 免疫調節(jié)劑引起的與治療相關的免疫介導的不良事件； 在注冊后 30 天內收到研究藥物或設備； 在計劃開始研究藥物后的 30 天內收到活疫苗； 先進次給藥前 4 周內進行過大手術或嚴重外傷； 記錄在案的過敏或急性超敏反應歸因于抗體治療； 已知的精神或物質濫用障礙； 孕婦或哺乳期婦女； 以及在治療開始前不愿實施高效避孕的具有生育潛力的性活躍成人。 值得注意的是，從不吸煙者（定義為一生中吸煙少于 100 支的人）被允許參與該研究。
 

靶向藥物西米普利單抗與化療藥物對肺癌的治療效果比較研究中的治療方案

EMPOWER-Lung 3 (NCT03409614) 是一項分為兩部分的隨機第 3 期研究（完整研究方案參見補充信息）。 本手稿報告了 EMPOWER-Lung 3 第二部分的結果，該部分比較了 西米普利單抗加化療與安慰劑加化療在晚期非小細胞肺癌和任何 PD-L1 表達水平患者中的效果。 第二部分的主要分析時間點已到，結果報告于此。 先進部分被認為是一項單獨的研究，評估 西米普利單抗加簡化化療和 ipilimumab 或 西米普利單抗加化療與單用鉑類雙藥化療相比，其腫瘤在 <50% 的腫瘤細胞中表達 PD-L1 的晚期非小細胞肺癌患者（先進部分正在進行中，結果 將單獨報告）。

患者通過交互式網絡響應系統(tǒng)以 2:1 的比例隨機分配，并根據組織學和 PD-L1 表達（<1%、1–49% 和 ≥50%，使用 PD-L1 免疫組織化學測定法測量）分層，接受 西米普利單抗350 mg 每 3 周一次或安慰劑每 3 周一次，與四個周期的化療相結合。 研究者選擇的組織學特異性化療方案包括紫杉醇加卡鉑、紫杉醇加順鉑、培美曲塞加卡鉑和培美曲塞加順鉑（補充表 6）。 患者接受賊多 108 周的治療，或直至疾病進展或出現不可接受的毒性。 對于分配到含培美曲塞方案的非鱗狀組織學患者，必須維持培美曲塞。

患者保留隨時以任何理由退出研究的權利。 停止治療的標準包括在賊后一次治療輸注后 84 天內未消退的毒性； 任何嚴重或危及生命的事件； 懷孕; 治療輸注期間或治療輸注后直接發(fā)生 ≥ 3 級輸注反應。

研究期間發(fā)生的主要方案修訂（EMPOWER-Lung 3 第二部分）包括將 PFS 更新為關鍵的次要終點而不是主要終點； 除了計劃中的 70% OS 事件的中期分析外，還添加了 50% OS 事件的中期分析； 并補充說明，如果超過統(tǒng)計邊界，西米普利單抗治療的優(yōu)效性或無效性將在中期分析中確定，因為使用了雙側測試。