【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因解碼基因檢測(cè)揭示癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因BRCA1和BRCA2導(dǎo)致青少年綜合征性智力障礙

同一基因突變導(dǎo)致多種疾病對(duì)基因解碼基因檢測(cè)的需求

BRCA1和BRCA2基因的致病性基因突變與乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。同一個(gè)體的兩個(gè)基因同時(shí)發(fā)生突變是罕見的，但在識(shí)別時(shí)會(huì)帶來特定的挑戰(zhàn)。因?yàn)樗枰ㄟ^多基因檢測(cè)包（多基因面板測(cè)試）或者是基因解碼所采用的全外顯子或全基因組測(cè)序分析。佳學(xué)基因檢測(cè)介紹了一名患有綜合征性智力障礙的 15 歲女性患者，其外顯子組再分析明確了致病性BRCA1和BRCA2突變的額外分析結(jié)果。這兩個(gè)突變都是父系遺傳。致病基因突變的功能分析基因解碼討論了這一發(fā)現(xiàn)在非語(yǔ)言智力殘疾青少年的遺傳咨詢和癌癥風(fēng)險(xiǎn)管理中帶來的困難，以及對(duì)其家庭的影響。這個(gè)案例突出了基于全外顯子組測(cè)序的基因解碼分析在增加診斷率以及在兒科患者中發(fā)現(xiàn)可以采用的額外的發(fā)現(xiàn)。

關(guān)鍵詞： 癌癥早期發(fā)現(xiàn),婦科,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),偶然發(fā)現(xiàn),智力障礙,兒科,預(yù)防與控制,全外顯子組測(cè)序

癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因突變對(duì)綜合征性智力障礙的影響

癌癥風(fēng)險(xiǎn)致病基因突變的基因解碼討論了患有非語(yǔ)言智力障礙的青少年發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在BRCA1和BRCA2突變的青少年所進(jìn)行遺傳咨詢和癌癥風(fēng)險(xiǎn)管理困難。這一病例突出了基于全外顯子組測(cè)序的基因解碼在提高診斷率以及進(jìn)行除主要關(guān)注疾病的病因發(fā)現(xiàn)以外其他病因發(fā)現(xiàn)的重要性。

1.      癌癥風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)對(duì)其他疾病病因分析影響

乳腺癌易感基因 1 和2（BRCA1和BRCA2）中的生殖系致病變異與遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征 (HBOC) 相關(guān)。這些基因的突變顯著增加了女性和男性乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，在較小程度上增加了前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤（癌癥風(fēng)險(xiǎn)因受影響的基因而異）。鑒于這些風(fēng)險(xiǎn)（以及在癌癥診斷事件所揭示出的治療效果不良相關(guān)性），盡早明確致病基因突變存在并進(jìn)行癌癥風(fēng)險(xiǎn)管理是獲得優(yōu)質(zhì)生活的優(yōu)先事項(xiàng)。BRCA1/2女性乳腺癌篩查致病變異依賴于從 30 歲開始的年度臨床乳房檢查、乳房 X 光檢查和乳房 MRI。雙側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)作為一種選擇提供給患者，因?yàn)樗梢詫RCA1/2突變患者的乳腺癌發(fā)病率降低 90% 或更多。不幸的是，沒有任何篩查測(cè)試或算法被證明可以降低卵巢癌死亡率；連續(xù)經(jīng)陰道超聲和血清癌抗原 125 (CA-125)一種方法。在缺乏有效篩查計(jì)劃的情況下，雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)可以最大程度地降低高危女性患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)：該手術(shù)已被證明可將卵巢癌的終生風(fēng)險(xiǎn)降低約 80%。

BRCA1和BRCA2基因（雙雜合 [DH]）同時(shí)存在突變是罕見的事件。由于BRCA1突變?nèi)橄侔┖吐殉舶┑脑\斷年齡較低等因素，雙雜合（DH) 突變患者應(yīng)與BRCA1突變攜帶者而不是BRCA2突變攜帶者類似地進(jìn)行管理。然而，關(guān)于 雙雜合（DH) 突變患者的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)很少，而且都與成人病例有關(guān)。

佳學(xué)基因解碼介紹了一名患有耐藥性癲癇、非語(yǔ)言智力障礙的 15 歲女性患者，其最初的基因檢查無法確診。這家人同意進(jìn)行全外顯子組測(cè)序（WES），同時(shí)要求進(jìn)行除主要關(guān)注點(diǎn)以外其他解碼結(jié)果。外顯子組基因解碼分析確定與主要關(guān)注點(diǎn)有關(guān)的遺傳自父親的致病性BRCA2變異第二發(fā)現(xiàn)。兩年后，外顯子組再分析顯示，候選基因中具有不確定意義的雙等位基因變異可以解釋她的神經(jīng)發(fā)育問題，NHL 重復(fù)序列 2 ( NHLRC2 )，以及新的次要發(fā)現(xiàn)，致病性BRCA1變異，也是父系起源。

這個(gè)案例突出了 基于WES基因解碼分析 在兒科和青少年患者中的可以發(fā)現(xiàn)除主要關(guān)注點(diǎn)以外額外健康問題的醫(yī)學(xué)原因，從而帶來健康管理方式與方法。此外，它拓展了基于 WES的基因解碼可以進(jìn)行 額外發(fā)現(xiàn)這一普遍現(xiàn)象的意義，并在后續(xù)數(shù)年的再分析中提高對(duì)致病基因發(fā)現(xiàn)率，并提高診斷率。

2. 病案或者是病例介紹

患者是非近親父母的第二個(gè)孩子。該患者在 37.5 周時(shí)因無并發(fā)癥妊娠后的母體偏頭痛而通過引產(chǎn)出生。她在出生時(shí)有一些輕微的呼吸窘迫，很快就會(huì)好轉(zhuǎn)。她的出生體重為 3.03 公斤（第 54 個(gè)百分位）。作為嬰兒，她因含乳無效而出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，但通過奶瓶喂養(yǎng)適當(dāng)增加了體重。4個(gè)月大時(shí)有斜頸病史。

她在 9 個(gè)月大之前符合運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育指標(biāo)，之后觀察到顯著的運(yùn)動(dòng)延遲。她在 18 個(gè)月大時(shí)以蹲姿行走。目前，16歲的她可以獨(dú)立短距離行走，步態(tài)不尋常，后凸姿勢(shì)；她需要不斷的監(jiān)督。她的精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能從未超越童年，并且受到限制。她說了幾句話，然后又丟了，她仍然是非語(yǔ)言的。作為嬰兒，她有驚嚇行為，類似于痙攣；然而，腦電圖（EEG）并未提示嬰兒痙攣。6 歲時(shí)，她開始出現(xiàn)失神發(fā)作和部分性和全身性強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作，此后一直持續(xù)。她的癲癇被歸類為難治性癲癇，由于幾種抗癲癇藥失效，她目前使用迷走神經(jīng)刺激器進(jìn)行控制。該患者還在 7 歲時(shí)被診斷出患有乳糜瀉，原因是持續(xù)性腹瀉導(dǎo)致高鈉血癥和住院，以及對(duì)無麩質(zhì)飲食的臨床反應(yīng)（未進(jìn)行活檢）。

4 至 10 歲之間的基因檢測(cè)正常，包括染色體微陣列分析、Angelman、Rett 綜合征檢測(cè)、綜合癲癇基因檢測(cè)和線粒體 DNA 檢測(cè)。隨后，在其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行了臨床三人組 WES基因檢測(cè)，但是沒有建立起基因突變與患病發(fā)病原因之間的相關(guān)性，在這次檢測(cè)者發(fā)現(xiàn)了BRCA2基因 (c.475+1G>T) 致病性變異，該變異來自父親。通過這次基因檢測(cè)，通過基因解碼遺傳咨詢師的幫助，患者 41 歲的父親明確了與BRCA2致病性突變相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。開始老每年一次的血清前列腺特異性抗原 (PSA) 檢測(cè)以早期篩查列腺癌，同時(shí)轉(zhuǎn)診至泌尿科進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。

三年后，因接受到關(guān)于基因解碼方面的知識(shí)，加上基因組醫(yī)學(xué)知識(shí)的快速積累以及可用于分析的新基因，患者家屬及病人選擇進(jìn)行基于全外顯子組基因測(cè)序的數(shù)據(jù)重新分析。外顯子組再分析確定了候選基因NHLRC2上存在雙等位基因突變（每個(gè)等位基因有一個(gè)突變）。據(jù)基因解碼數(shù)據(jù)，其中一種變異是致病的（c.1750delC），并且是從她的母親那里遺傳的。另一個(gè)變體在其他基因檢測(cè)分析中被確定為意義不確定的基因突變（c.2074 G>T），并且是從她父親那里遺傳的。外顯子組測(cè)序的再分析證實(shí)了先前鑒定的BRCA2致病變異，并在BRCA1基因中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的致病變異（c.5096G>A），該變異同樣遺傳自患者的父親。位于BRCA1基因上的這一 c.5096G>A突變最初被歸類為意義不確定的變體。然而，在 2018 年，使用多種分析方法對(duì) 129 個(gè)家族的大型隊(duì)列進(jìn)行的分析證實(shí)，c.5096G > A BRCA1基因突變與中等癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（與普通BRCA1的截?cái)嗷蛲蛔兿啾龋?。這一突變?cè)谙茸C者患者中被驗(yàn)證。有趣的是，與典型的BRCA1致病性變異相比，該變異被發(fā)現(xiàn)具有較低的相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)（女性在 70 歲時(shí)患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為 20%，患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為 6%） 。

基因解碼在仔細(xì)進(jìn)行家族史分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者祖母在 40 多歲時(shí)患有乳腺癌。外祖母64歲患結(jié)腸癌。無其他惡性腫瘤家族史?；颊叩哪赣H患有偏頭痛。她的父親和祖母患有克羅恩病。家庭中沒有患有癲癇發(fā)作、智力殘疾或其他神經(jīng)系統(tǒng)問題的人。

鑒于患者的嚴(yán)重智力障礙和對(duì)日常生活活動(dòng)的有效依賴，沒有獨(dú)立生活或組建家庭的前景。因此，她的家人比典型的預(yù)防性手術(shù)干預(yù)更早地想知道。進(jìn)行了婦科咨詢以審查遺傳學(xué)和其他臨床挑戰(zhàn)。這最初集中在患者的功能、月經(jīng)和衛(wèi)生方面的挑戰(zhàn)以及她的發(fā)育遲緩，進(jìn)一步的討論集中在對(duì)患者和家庭背景下的治療選擇的反應(yīng)上。家庭決策的重大挑戰(zhàn)之一是手術(shù)與更保守或醫(yī)療選擇相比的發(fā)病率和預(yù)期壽命。

這些侵入性手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和潛在并發(fā)癥，如疼痛、感染，以及更重要的長(zhǎng)期影響，包括更年期過早、骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加和最終影響生活質(zhì)量的心血管疾病，超過了癌癥預(yù)防的微小差異。通過轉(zhuǎn)診給婦科醫(yī)生的早期干預(yù)咨詢對(duì)于管理家庭的期望至關(guān)重要，重點(diǎn)是平衡患者當(dāng)前的需求與未來的期望。因此，家人同意放棄任何預(yù)防性手術(shù)干預(yù)，直到生命后期，并提供適當(dāng)?shù)淖稍儭?/p>

3. 采用基于全外顯子的基因解碼基因檢測(cè)對(duì)提高檢出率、發(fā)現(xiàn)額外醫(yī)學(xué)結(jié)查的分析

由于新發(fā)現(xiàn)的疾病基因和升級(jí)的疾病基因變異分類等因素，WES的再分析可以將分子診斷率提高10%~20%。對(duì)患者的 WES 進(jìn)行再分析，確定了候選基因NHLRC2中的雙等位基因變異。該基因的變異僅被報(bào)道與以纖維化、神經(jīng)變性和腦血管瘤病 (FINCA) 為特征的嚴(yán)重疾病有關(guān)。盡管 WES 再分析尚未導(dǎo)致確診的診斷或患者神經(jīng)系統(tǒng)管理的變化，但它提供了一個(gè)額外但不相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，并揭示了一個(gè)可以進(jìn)一步研究的潛在候選基因。因此，外顯子組再分析是未確診的罕見遺傳病的第一步，可以因新發(fā)現(xiàn)而改變臨床管理，并最終使患者及其家人受益。需要考慮的一個(gè)警告是，再分析會(huì)增加偶然/次要結(jié)果的可能性；因此，仔細(xì)的測(cè)試前咨詢?nèi)匀槐夭豢缮佟?/p>

在本例中，BRCA1和BRCA2致病變異的次要發(fā)現(xiàn)對(duì)患者及其直系親屬具有重要意義。對(duì)于先證者，由于智力障礙，定期和終生進(jìn)行影像監(jiān)測(cè)可能會(huì)帶來挑戰(zhàn)；因此，降低風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施，如預(yù)防性雙側(cè)乳房切除術(shù)和輸卵管卵巢切除術(shù)，可以為預(yù)防癌癥提供最佳保護(hù)。歷史數(shù)據(jù)表明，與單一雜合子女性相比，雙雜合（DH) 個(gè)體的先進(jìn)癌癥發(fā)病時(shí)間大約提前 10 年。

目前，治療計(jì)劃側(cè)重于患者的生活質(zhì)量，特別是管理激素對(duì)癲癇發(fā)作的影響。關(guān)注月經(jīng)史，患者有規(guī)律的月經(jīng)周期，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)嘔吐，與圍經(jīng)期基線相比，這導(dǎo)致癲癇發(fā)作活動(dòng)增加。值得注意的是，聯(lián)合使用激素避孕藥已成為一種降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的方法（估計(jì)為 40%–50%），包括BRCA1/2攜帶者。使用復(fù)方激素避孕藥的BRCA1/2攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加或減少。因此，該患者最初嘗試服用激素避孕藥和后來的僅含孕激素的避孕藥，但由于煩躁和乳房發(fā)育等副作用，避孕藥被停用。因此，正在試驗(yàn)每月注射一次亮丙瑞林，一種促性腺激素釋放激素 (GnRH) 類似物。此外，患者的母親目前正在記錄她的行為、情緒和月經(jīng)期間的癲癇發(fā)作，以確定這是否是一個(gè)可行的選擇。

次要發(fā)現(xiàn)還促使對(duì)可能具有家族致病性變異并需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和早期干預(yù)的高危親屬進(jìn)行級(jí)聯(lián)檢測(cè)。一些家庭成員目前正在尋求遺傳咨詢和BRCA1和BRCA2變異測(cè)試，以確定他們的攜帶者身份。

4. 基于全外顯子測(cè)序的臨床獲益方式的共識(shí)

我們的案例以在患有綜合征性智力障礙的兒科患者中發(fā)現(xiàn)多種遺傳性癌癥易感性突變所帶來的獨(dú)特挑戰(zhàn)為特色。這個(gè)罕見的案例突出了 WES 再分析的潛在增加診斷率和二次醫(yī)學(xué)可操作結(jié)果的不可預(yù)見的后果，特別是在兒科和青少年患者中。這些后果也延伸到可能需要進(jìn)一步檢測(cè)并可能增加監(jiān)測(cè)和早期干預(yù)的高危親屬。因此，在這些罕見的情況下，適當(dāng)?shù)淖稍儭⑥D(zhuǎn)診給適當(dāng)?shù)膶＜液突谧C據(jù)的管理，并承認(rèn)遺傳性癌癥篩查和管理指南通常會(huì)根據(jù)新信息及時(shí)改變，對(duì)于醫(yī)生、患者及其家人來說是必不可少的。

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