【佳學基因檢測】泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤靶向藥物癌癥治療基因檢測

泌尿系統(tǒng)腫瘤基因檢測

隨著分子生物學和基因組學的快速發(fā)展，癌癥治療的精準化逐漸成為醫(yī)學基因解碼和臨床應用的重點。泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤，如膀胱癌和前列腺癌，因其獨特的生物學特性和復雜的遺傳背景，給患者的治療帶來了重大挑戰(zhàn)?；驒z測作為一種新興的精準醫(yī)療手段，為個體化治療提供了重要依據(jù)。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥概述

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥主要包括膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，這些癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年上升。針對這些癌癥的傳統(tǒng)治療手段多為手術、放療和化療，然而這些方法并不能有效滿足所有患者的需求。因此，靶向藥物和基因檢測的結合，為改善患者預后開辟了新路徑。

1. 膀胱癌的基因檢測與靶向治療

膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，其主要致病機制涉及多個基因的突變和異常表達。根據(jù)Roberts等人2017年的基因解碼，ATM和ERCC2等DNA修復基因在肌層浸潤性膀胱癌患者中出現(xiàn)了顯著突變。

1.1 ATM和ERCC2的突變

ATM基因的突變與細胞對DNA損傷的修復能力密切相關，而ERCC2則在核苷酸切除修復中扮演著重要角色?；蚪獯a表明，膀胱癌中ERCC2的錯義突變與患者對順鉑化療的反應密切相關。具體而言，ERCC2突變能顯著提高對順鉑的敏感性，這為膀胱癌的靶向治療提供了重要的生物標志物。

1.2 佳學基因檢測的優(yōu)勢

未來的基因解碼應著重于ERCC2突變的功能影響，以及如何將基因組學與傳統(tǒng)化療相結合，形成更加精準的治療方案。此外，通過開發(fā)新的檢測方法，實時監(jiān)測ERCC2突變的動態(tài)變化，將為臨床提供更為可靠的決策依據(jù)。

2. 前列腺癌的基因檢測與靶向治療

前列腺癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。近年來，針對前列腺癌的基因檢測逐漸成為治療的重要組成部分，尤其是對轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的靶向治療。

2.1 BRCA1、BRCA2和ATM突變的臨床意義

近年來的基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM種系突變的mCRPC患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療時，臨床療效顯著改善。這一發(fā)現(xiàn)提示，BRCA和ATM的突變不僅是前列腺癌的預后因素，也可能是靶向藥物治療的預測標志物。

2.2 PARP抑制劑的應用

在小規(guī)模的回顧性基因解碼中，所有對PARP抑制劑有反應的患者均攜帶BRCA2突變。該結果強調(diào)了在PARP抑制劑治療前，需要綜合考慮BRCA2以外的其他DNA修復基因的突變特征，以指導臨床決策。

3. 基因檢測在癌癥治療中的應用

基因檢測的應用不僅限于識別潛在的靶點，還能為個體化治療提供全面的支持。通過識別特定的基因突變，醫(yī)生能夠為患者制定更為有效的治療方案。

3.1 分子標志物的篩選與應用

目前，已知的BRCA1、BRCA2和ATM突變可作為指導PARP抑制劑及其他DNA損傷反應酶抑制劑治療的生物標志物。此外，基因檢測還能幫助醫(yī)生預測患者對不同治療方案的反應，從而提高治療的成功率。

3.2 臨床實踐中的挑戰(zhàn)

盡管基因檢測為癌癥治療帶來了新的機遇，但在臨床實踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何選擇合適的檢測技術、如何解讀基因檢測結果、以及如何根據(jù)檢測結果調(diào)整治療方案，都是需要進一步基因解碼和探索的問題。

4. 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤靶向藥物癌癥治療基因檢測共識

泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的基因檢測為癌癥的靶向治療提供了重要支持。隨著基因解碼的不斷深入，基因檢測將在未來的癌癥治療中扮演越來越重要的角色。對膀胱癌和前列腺癌等腫瘤的深入基因解碼，將為實現(xiàn)個體化、精準的治療目標奠定基礎。結合基因組學的進步和新型靶向藥物的研發(fā)，未來的癌癥治療將更加精準和有效。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥靶向藥物基因檢測研究進展

膀胱癌 

在 Robertson 等人開展的 2017 年癌癥基因組圖譜擴展基因解碼中，對 412 例肌層浸潤性膀胱癌完整病例隊列的基因解碼結果顯示，DNA 修復基因ATM（n = 57；14%）和ERCC2（n = 40；10%）的突變以及RAD51B（n = 10；2%）的缺失均十分顯著。

結果發(fā)現(xiàn)，所有非沉默體細胞ERCC2突變都是錯義的，許多突變可以定位在保守的解旋酶結構域內(nèi)。觀察到對 ERCC2 功能的顯性負面影響。因此，膀胱癌ERCC2錯義突變與對順鉑化療的反應改善有關。然而，ERCC2突變分布在整個基因中，而佳學基因檢測優(yōu)于其他機構的部分是開始揭示大多數(shù)單個ERCC2突變的功能。最近，Li 等人報告開發(fā)了一種基于顯微鏡的檢測方法，用于測量臨床觀察到的ERCC2突變的核苷酸切除修復功能。大多數(shù)解旋酶結構域突變會損害該功能。此外，臨床前ERCC2缺陷型膀胱癌模型顯示ERCC2缺失足以驅(qū)動順鉑敏感性。因此，ERCC2被得出結論，是膀胱癌的預測生物標志物。此外，這項基因解碼強調(diào)了在聯(lián)合臨床試驗中結合基因組學和功能性方法以指導傳統(tǒng)化療藥物的精準腫瘤學的重要性。佳學基因檢測提供的最新證據(jù)支持ERCC2和ATM是肌層浸潤性膀胱癌的潛在有用標記物這一觀點。

前列腺癌 

佳學基因通過基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM 種系突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后，臨床療效更佳（見表1）?；蚪獯a認為這種改善的反應可能是由BRCA1、BRCA2和ATM 的突變驅(qū)動的。由于這些結論僅基于 9 名攜帶BRCA/ATM種系突變的患者，并且該基因解碼并非完全是前瞻性的，因此這些發(fā)現(xiàn)需要在更大的患者隊列中進行前瞻性驗證。一項單獨的小規(guī)?；仡櫺曰蚪獯a發(fā)現(xiàn)，所有對聚（腺苷二磷酸 [ADP]‐核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑療法有反應的患者都攜帶BRCA2突變，而對無反應的患者則沒有。然而，大家一致認為，在進行 PARP 抑制劑治療之前，應考慮BRCA2以外的 DNA 修復基因突變的功能相關性。

表 1：目前推薦的具有臨床指導作用的前列腺癌預測性分子檢測

縮寫：DDR，DNA損傷修復；NCCN，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡；NGS，下一代測序；PARP，聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶。

a至少有一名近親患有前列腺癌（存在種系突變的可能性）和/或至少有一名近親患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌（存在BRCA2種系突變的可能性）或結直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、尿路上皮癌、腎癌或膽管癌（存在通過MLH1、MSH2、MSH6或PMS2種系突變導致林奇綜合征的可能性）是一種風險因素。

b盡管NCCN 尚未推薦ATM檢測作為預測指標，但 Na 等人表明，種系BRCA2和ATM突變可將致命性前列腺癌與惰性前列腺癌區(qū)分開來，并且與較短的生存時間和較早的死亡年齡相關。Antonarakis 等人報告稱，攜帶BRCA1 / BRCA 2 和ATM種系突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后臨床結果更佳。

在 2018 年美國臨床腫瘤學會會議上，De Bono 等報告了 KEYNOTE‐199 第 2 期臨床試驗的初步結果，該試驗比較了有或沒有 PD‐L1 腫瘤表達的 mCRPC 患者對免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗的療效。因此，無論 PD‐L1 狀態(tài)如何，帕博利珠單抗在多西他賽耐藥的 mCRPC 患者中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性和疾病控制率，且安全性可接受。值得注意的是，在具有體細胞BRCA1/BRCA2或ATM突變的患者中，反應率在數(shù)值上更高（12%），這表明這些可以作為對檢查點抑制劑反應的預測標志物。從表可以看出NCCN 建議進行BRCA1/BRCA2檢測。還建議進行ATM檢測，但 NCCN 尚未推薦。

隨著分子生物學和基因組學的快速發(fā)展，癌癥治療的精準化逐漸成為醫(yī)學基因解碼和臨床應用的重點。泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤，如膀胱癌和前列腺癌，因其獨特的生物學特性和復雜的遺傳背景，給患者的治療帶來了重大挑戰(zhàn)?；驒z測作為一種新興的精準醫(yī)療手段，為個體化治療提供了重要依據(jù)。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥概述

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥主要包括膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，這些癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年上升。針對這些癌癥的傳統(tǒng)治療手段多為手術、放療和化療，然而這些方法并不能有效滿足所有患者的需求。因此，靶向藥物和基因檢測的結合，為改善患者預后開辟了新路徑。

1. 膀胱癌的基因檢測與靶向治療

膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，其主要致病機制涉及多個基因的突變和異常表達。根據(jù)Roberts等人2017年的基因解碼，ATM和ERCC2等DNA修復基因在肌層浸潤性膀胱癌患者中出現(xiàn)了顯著突變。

1.1 ATM和ERCC2的突變

ATM基因的突變與細胞對DNA損傷的修復能力密切相關，而ERCC2則在核苷酸切除修復中扮演著重要角色?；蚪獯a表明，膀胱癌中ERCC2的錯義突變與患者對順鉑化療的反應密切相關。具體而言，ERCC2突變能顯著提高對順鉑的敏感性，這為膀胱癌的靶向治療提供了重要的生物標志物。

1.2 佳學基因檢測的優(yōu)勢

未來的基因解碼應著重于ERCC2突變的功能影響，以及如何將基因組學與傳統(tǒng)化療相結合，形成更加精準的治療方案。此外，通過開發(fā)新的檢測方法，實時監(jiān)測ERCC2突變的動態(tài)變化，將為臨床提供更為可靠的決策依據(jù)。

2. 前列腺癌的基因檢測與靶向治療

前列腺癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。近年來，針對前列腺癌的基因檢測逐漸成為治療的重要組成部分，尤其是對轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的靶向治療。

2.1 BRCA1、BRCA2和ATM突變的臨床意義

近年來的基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM種系突變的mCRPC患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療時，臨床療效顯著改善。這一發(fā)現(xiàn)提示，BRCA和ATM的突變不僅是前列腺癌的預后因素，也可能是靶向藥物治療的預測標志物。

2.2 PARP抑制劑的應用

在小規(guī)模的回顧性基因解碼中，所有對PARP抑制劑有反應的患者均攜帶BRCA2突變。該結果強調(diào)了在PARP抑制劑治療前，需要綜合考慮BRCA2以外的其他DNA修復基因的突變特征，以指導臨床決策。

3. 基因檢測在癌癥治療中的應用

基因檢測的應用不僅限于識別潛在的靶點，還能為個體化治療提供全面的支持。通過識別特定的基因突變，醫(yī)生能夠為患者制定更為有效的治療方案。

3.1 分子標志物的篩選與應用

目前，已知的BRCA1、BRCA2和ATM突變可作為指導PARP抑制劑及其他DNA損傷反應酶抑制劑治療的生物標志物。此外，基因檢測還能幫助醫(yī)生預測患者對不同治療方案的反應，從而提高治療的成功率。

3.2 臨床實踐中的挑戰(zhàn)

盡管基因檢測為癌癥治療帶來了新的機遇，但在臨床實踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何選擇合適的檢測技術、如何解讀基因檢測結果、以及如何根據(jù)檢測結果調(diào)整治療方案，都是需要進一步基因解碼和探索的問題。

4. 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤靶向藥物癌癥治療基因檢測共識

泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的基因檢測為癌癥的靶向治療提供了重要支持。隨著基因解碼的不斷深入，基因檢測將在未來的癌癥治療中扮演越來越重要的角色。對膀胱癌和前列腺癌等腫瘤的深入基因解碼，將為實現(xiàn)個體化、精準的治療目標奠定基礎。結合基因組學的進步和新型靶向藥物的研發(fā)，未來的癌癥治療將更加精準和有效。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥靶向藥物基因檢測研究進展

膀胱癌 

在 Robertson 等人開展的 2017 年癌癥基因組圖譜擴展基因解碼中，對 412 例肌層浸潤性膀胱癌完整病例隊列的基因解碼結果顯示，DNA 修復基因ATM（n = 57；14%）和ERCC2（n = 40；10%）的突變以及RAD51B（n = 10；2%）的缺失均十分顯著。

結果發(fā)現(xiàn)，所有非沉默體細胞ERCC2突變都是錯義的，許多突變可以定位在保守的解旋酶結構域內(nèi)。觀察到對 ERCC2 功能的顯性負面影響。因此，膀胱癌ERCC2錯義突變與對順鉑化療的反應改善有關。然而，ERCC2突變分布在整個基因中，而佳學基因檢測優(yōu)于其他機構的部分是開始揭示大多數(shù)單個ERCC2突變的功能。最近，Li 等人報告開發(fā)了一種基于顯微鏡的檢測方法，用于測量臨床觀察到的ERCC2突變的核苷酸切除修復功能。大多數(shù)解旋酶結構域突變會損害該功能。此外，臨床前ERCC2缺陷型膀胱癌模型顯示ERCC2缺失足以驅(qū)動順鉑敏感性。因此，ERCC2被得出結論，是膀胱癌的預測生物標志物。此外，這項基因解碼強調(diào)了在聯(lián)合臨床試驗中結合基因組學和功能性方法以指導傳統(tǒng)化療藥物的精準腫瘤學的重要性。佳學基因檢測提供的最新證據(jù)支持ERCC2和ATM是肌層浸潤性膀胱癌的潛在有用標記物這一觀點。

前列腺癌 

佳學基因通過基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM 種系突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后，臨床療效更佳（見表1）?；蚪獯a認為這種改善的反應可能是由BRCA1、BRCA2和ATM 的突變驅(qū)動的。由于這些結論僅基于 9 名攜帶BRCA/ATM種系突變的患者，并且該基因解碼并非完全是前瞻性的，因此這些發(fā)現(xiàn)需要在更大的患者隊列中進行前瞻性驗證。一項單獨的小規(guī)?；仡櫺曰蚪獯a發(fā)現(xiàn)，所有對聚（腺苷二磷酸 [ADP]‐核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑療法有反應的患者都攜帶BRCA2突變，而對無反應的患者則沒有。然而，大家一致認為，在進行 PARP 抑制劑治療之前，應考慮BRCA2以外的 DNA 修復基因突變的功能相關性。

表 1：目前推薦的具有臨床指導作用的前列腺癌預測性分子檢測

 縮寫：DDR，DNA損傷修復；NCCN，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡；NGS，下一代測序；PARP，聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶。

a至少有一名近親患有前列腺癌（存在種系突變的可能性）和/或至少有一名近親患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌（存在BRCA2種系突變的可能性）或結直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、尿路上皮癌、腎癌或膽管癌（存在通過MLH1、MSH2、MSH6或PMS2種系突變導致林奇綜合征的可能性）是一種風險因素。

 b盡管NCCN 尚未推薦ATM檢測作為預測指標，但 Na 等人表明，種系BRCA2和ATM突變可將致命性前列腺癌與惰性前列腺癌區(qū)分開來，并且與較短的生存時間和較早的死亡年齡相關。Antonarakis 等人報告稱，攜帶BRCA1 / BRCA 2 和ATM種系突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后臨床結果更佳。

在 2018 年美國臨床腫瘤學會會議上，De Bono 等報告了 KEYNOTE‐199 第 2 期臨床試驗的初步結果，該試驗比較了有或沒有 PD‐L1 腫瘤表達的 mCRPC 患者對免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗的療效。因此，無論 PD‐L1 狀態(tài)如何，帕博利珠單抗在多西他賽耐藥的 mCRPC 患者中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性和疾病控制率，且安全性可接受。值得注意的是，在具有體細胞BRCA1/BRCA2或ATM突變的患者中，反應率在數(shù)值上更高（12%），這表明這些可以作為對檢查點抑制劑反應的預測標志物。從表可以看出NCCN 建議進行BRCA1/BRCA2檢測。還建議進行ATM檢測，但 NCCN 尚未推薦。