【佳學(xué)基因檢測】靶向藥物奧拉帕尼治療具有BRCA突變的前列腺癌患者

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

有部分前列腺癌患者攜帶對奧拉帕尼有反應(yīng)的同源重組修復(fù)突變。 由于該機(jī)制，鉑類療法的療效可用于預(yù)測聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶抑制劑（如奧拉帕尼）的療效。佳學(xué)基因腫瘤基因檢測病案案例中記錄了兩名神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌患者，他們使用鉑類療法獲得了超過 1 年的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。 病例 1 在種系中具有 BRCA2 突變，而病例 2 僅在體細(xì)胞染色體中具有 BRCA2 突變。 兩名患者對奧拉帕尼反應(yīng)良好。根據(jù)腫瘤靶向藥物基因檢測的基因解碼研究：順鉑和奧拉帕尼由于其藥用作用可能在反應(yīng)上重疊。 考慮對一些對順鉑有反應(yīng)的 CRPC 患者進(jìn)行基因檢測可能會有用。

前列腺癌靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

前列腺癌 (PC) 可以通過雄激素剝奪療法得到有效治療。但是靶向藥物基因檢測病案中有些病例會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌 (CRPC)。 其中一些患者可能會經(jīng)歷不受雄激素受體 (AR) 信號介導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌分化，從而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌 (NEPC)。 神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌 (NEPC)使用類似于小細(xì)胞肺癌的鉑類方案成功治療。 靶向藥物病案集中有兩個(gè)案例，在這些案例中，BRCA 突變在鉑類方案成功后被確認(rèn)，隨后對奧拉帕尼的反應(yīng)得到證實(shí)。

前列腺靶向藥物病案例介紹：

病例1

70 歲男性被診斷為轉(zhuǎn)移性 PC，cT3bN1M1b，Gleason 評分（GS）為 4 + 5 = 9，前列腺特異性抗原（PSA）水平為 40.8ng/ml，3 年前伴有胸椎轉(zhuǎn)移。 對前列腺進(jìn)行聯(lián)合雄激素阻斷 (CAB) 治療和質(zhì)子放射治療 (78.0Gy/39fr)。 PSA 水平降至 <0.01ng/ml，CAB 在 2.5 年后停止。 停止 CAB 五個(gè)月后，他出現(xiàn)背痛，PSA <0.01 ng/ml。 計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT) 掃描檢測到多處肝、骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE) 水平高達(dá) 171ng/ml（圖 1a）。 骨轉(zhuǎn)移活檢顯示神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌 (NEPC) 的診斷（圖 2），患者被轉(zhuǎn)診至佳學(xué)基因合作醫(yī)院。 內(nèi)分泌腫瘤正確治療醫(yī)生用順鉑、依托泊苷和亮丙瑞林治療。 第三個(gè)療程后，轉(zhuǎn)移部位明顯縮?。▓D 1b）。 順鉑和依托泊苷治療 1 年，但患者因神經(jīng)病變要求停藥。 他開始服用恩雜魯胺。 治療 3 個(gè)月后，患者出現(xiàn)背痛和左鎖骨下淋巴結(jié)腫大（圖 3a）。 肝轉(zhuǎn)移保持不變，順鉑治療后縮小。 通過腫瘤正確用藥850基因檢測證實(shí)了 BRCA2 突變。根據(jù)基因檢測結(jié)果，主治腫瘤科醫(yī)生給予了奧拉帕尼。 三個(gè)月后，背痛好轉(zhuǎn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移縮小，確定為部分緩解（PR）（圖3b）。 肝轉(zhuǎn)移灶保持不變。

圖1：病例1.順鉑和依托泊苷三個(gè)療程前后的腹部CT圖像。 (a) 治療前和 (b) 治療后。

圖 2：病例一、骨轉(zhuǎn)移部位活檢病理結(jié)果。 免疫組織化學(xué) PSA 陰性，嗜鉻粒蛋白 A 和突觸素陽性。 (a) 蘇木精-伊紅染色，(b) PSA，(c) 嗜鉻粒蛋白 A，(d) 突觸素。

圖 3：案例 1. 開始使用奧拉帕尼之前和之后 3個(gè)月的鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 CT 圖像。 (a) 治療前和 (b) 奧拉帕尼治療后 3 個(gè)月。 黃色箭頭顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

 

病例2

一名 78 歲男性被診斷為 cT3bN0M0，GS 為 4 + 4 =⟩8，PSA 水平為 15.2 ng/ml 7 年前，并接受了前列腺切除術(shù)。 六個(gè)月后，PSA 升高并開始雄激素剝奪治療。 兩年后，開始使用比卡魯胺治療 CRPC。 服用比卡魯胺五個(gè)月后，患者被轉(zhuǎn)診至佳學(xué)基因檢測合作醫(yī)院。 在接下來的 2 年內(nèi)，依次給予恩雜魯胺、多西他賽和卡巴他賽。 多西他賽前的 MRI 顯示髂骨轉(zhuǎn)移，多西他賽和卡巴他賽治療后消失。 開始使用卡巴他賽后 6 個(gè)月，他出現(xiàn)雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)腫大，并在膀胱后壁發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤。 在進(jìn)行經(jīng)尿道切除術(shù) (TUR) 期間，從膀胱中的轉(zhuǎn)移性腫瘤獲得組織樣本。 病理檢查顯示嗜鉻粒蛋白 A 陽性，NSE 水平升高，因此我們診斷為 NEPC。 卡鉑和依托泊苷聯(lián)合治療縮小了腫瘤。 此后，在 24 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了 17 個(gè)療程，疾病得到控制。 由于神經(jīng)病變和疲勞而停止化療。 隨后，患者出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)展（圖 4a）。 通過血液檢測 (BRCAnalysis®?) 進(jìn)行的基因檢測對 BRCA 突變呈陰性。 使用 TUR 時(shí)收集的膀胱轉(zhuǎn)移組織進(jìn)行腫瘤正確用藥850基因檢測。 結(jié)果顯示，該患者的體細(xì)胞 BRCA2 突變呈陽性。 在奧拉帕尼給藥后的 3 個(gè)月內(nèi)，淋巴結(jié)從 21.0mm 縮小到 7.5mm（圖 4b）。 PSA 從 1.42 下降到 0.07 ng/ml，NSE 從 22.3 下降到 11.8 ng/ml。

圖 4：病例 2：奧拉帕尼治療前和治療后 3 個(gè)月的盆腔淋巴結(jié) CT 圖像。 (a) 治療前和 (b) 奧拉帕尼治療后 3 個(gè)月。 黃色箭頭顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

 

靶向藥物奧拉帕尼治療具有BRCA突變的前列腺癌患者的收獲

NEPC 是一種侵襲性變體，其特征是 AR 表達(dá)低或缺失以及神經(jīng)內(nèi)分泌表型的增加，但它對靶向 AR 信號的療法沒有反應(yīng)。 新發(fā) NEPC 占所有前列腺癌的 <2%，但由于轉(zhuǎn)分化，治療誘發(fā)的 NEPC 發(fā)生在 10-17% 的 CRPC 患者中。 由于強(qiáng)效 AR 通路抑制劑的使用增加，與治療相關(guān)的 NEPC 的發(fā)生率一直在迅速上升。 賊近的尸檢系列顯示，25% 的死于 CRPC 的患者有 NEPC 的跡象。 

鉑類化療通常用于治療 NEPC。 多項(xiàng)研究表明，鉑類化療的緩解率為 8.9-41%，無進(jìn)展生存期為 5.8 個(gè)月，總生存期為 9.6-12 個(gè)月。 在《前列腺癌靶向藥物治療案例集》的兩個(gè)案例中，案例 1 的響應(yīng)時(shí)間超過 12 個(gè)月，案例 2 的治療時(shí)間為 24 個(gè)月。 雖然很難直接比較，但前列腺癌靶向藥物的鉑類治療的 NEPC 病例在相對較長的時(shí)間內(nèi)有效。

同源重組修復(fù)相關(guān)基因（如 BRCA1/2）發(fā)生有害改變的 CRPC 患者比那些精通同源重組修復(fù)的患者具有更嚴(yán)重的疾病侵襲性。 賊初分配接受奧拉帕尼治療的男性在 BRCA1、BRCA2 或 ATM 中至少有一個(gè)突變的轉(zhuǎn)移性 CRPC 中，總生存期明顯長于分配接受恩雜魯胺或阿比特龍治療的男性。 奧拉帕尼也被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌和乳腺癌。 靶向藥物基因解碼評估了奧拉帕尼作為晚期卵巢癌患者維持治療的療效，這些患者對鉑類治療有有效或部分反應(yīng)，并且有 BRCA1、BRCA2 或兩種突變。 奧拉帕尼與安慰劑相比，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了 70%。 基于這些結(jié)果，奧拉帕尼被用作鉑類反應(yīng)者的維持治療。 鉑類藥物會引起一種稱為 DNA 鏈間交聯(lián)的 DNA 損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 這種損傷的修復(fù)需要同源重組修復(fù)，這不會發(fā)生在 BRCA1 和 BRCA2 突變的患者中； 因此，鉑類藥物是有效的。 前列腺癌靶向藥物基因檢測推測 BRCA1/2 突變可能與對鉑類治療有反應(yīng)的 NEPC 病例的高頻率相關(guān)。 但是，腫瘤基因解碼認(rèn)為以下兩點(diǎn)很重要。 首先，根據(jù)之前的報(bào)道，在治療相關(guān)（誘發(fā)）NEPC 患者中，包括 BRCA 1/2 突變在內(nèi)的 HRR 突變頻率低于 20%。  Kosaka 等人報(bào)道了 2019 年日本 NEPC 病例中 BRCA2 突變的新穎報(bào)告，但日本病例的細(xì)節(jié)尚不清楚。 有必要驗(yàn)證 BRCA1/2 突變是否在對鉑類藥物有反應(yīng)的 NEPC 患者中更頻繁。 其次，在我們的兩個(gè)案例中，患者在反應(yīng)期間由于副作用不得不停止鉑類方案，然后給予奧拉帕尼，這可能導(dǎo)致了反應(yīng)。 考慮到作用機(jī)制，鉑失效后可能存在交叉耐藥性。 根據(jù)我們目前的兩個(gè)案例，積極考慮對一些接受過相對有效的鉑類治療的 NEPC 患者進(jìn)行基因檢測可能是有用的。