【佳學基因檢測】基因檢測鱗細胞肺癌EGFR突變伴PD-L1表達后的制定出帕博利珠單抗靶向藥物治療

鱗細胞肺癌基因檢測與靶向藥物治療導讀：

與野生型 EGFR 腫瘤相比，表皮生長因子受體 (EGFR) 突變的非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者不太可能出現(xiàn)程序性死亡配體 1 (PD-L1) 陽性。鑒于鱗狀細胞肺癌 (鱗狀細胞肺癌) 中出現(xiàn)可以做為藥物治療靶點的致病基因突變的稀有性，鱗狀細胞肺癌 患者同時攜帶 EGFR 驅動基因突變和 PD-L1 過表達的頻率極低。缺乏關于 EGFR-TKI 或免疫檢查點抑制劑 (ICI) 在這部分患者中的有效性和安全性的研究。

選擇鱗細胞肺癌基因檢測患者情況簡介：

患者咳嗽、胸痛1個月。胸部CT顯示右肺有空洞腫塊，縱隔淋巴結腫大，右胸膜彌漫性胸膜增厚，右胸胸腔積液。

基因檢測輔助臨床診斷：

使用視頻輔助胸腔鏡進行胸膜活檢。病理檢查顯示為低分化肺鱗狀細胞癌。進一步的基因檢測確定了 EGFR 中的外顯子 19 缺失突變，豐度為 0.27%。同時，免疫組化 PD-L1 分析顯示 腫瘤陽性細胞數(shù) 為 90%。

基因檢測指導下的靶向藥物治療：

該患者賊初對 EGFR-TKI 耐藥，但對 pembrolizumab 表現(xiàn)出快速和顯著的反應。

靶向藥物治療結果：

5個周期的pembrolizumab單藥治療后，患者出現(xiàn)3級免疫相關性皮炎，ICI治療暫停。

鱗狀細胞肺癌基因檢測與靶向藥治療案例分享

免疫檢查點抑制劑 (ICI)單藥治療可能是治療 EGFR 突變低豐度和 PD-L1 過表達的鱗狀細胞肺癌患者的有效治療方法。然而，應密切關注與免疫相關的不良事件。

關鍵詞： EGFR突變，免疫治療，PD-L1過表達，原發(fā)耐藥，鱗狀細胞肺癌,基因檢測

1.   鱗狀細胞癌基因檢測與靶向藥物治療現(xiàn)狀

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 已被用作具有 EGFR 敏感突變（L858R 或外顯子 19 缺失）的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 的標準一線治療。此外，有壓倒性的證據表明，針對程序性細胞死亡 1 (PD-1) 受體和程序性死亡配體 1 (PD-L1) 的免疫檢查點抑制劑 (ICI) 信號通路的患者，尤其是那些 PD-L1 高表達的患者具有顯著且持久的反應NSCLC 。然而，大多數(shù)檢驗免疫檢查點抑制劑 在非小細胞肺癌中療效的臨床試驗都排除了攜帶致癌驅動基因突變的患者。此外，一些報告的數(shù)據表明，免疫檢查點抑制劑 (ICI)單藥治療對 EGFR 驅動基因突變的非小細胞肺癌患者的療效無論是作為一線治療還是后續(xù)治療遠低于沒有驅動基因突變的患者。因此，由于 EGFR-TKI 的效果令人鼓舞，但單藥免疫檢查點抑制劑 在攜帶 EGFR 敏感突變的非小細胞肺癌患者中療效不佳，因此一般不建議在這部分患者中使用免疫檢查點抑制劑 單藥治療。然而，由于只有一小部分鱗狀細胞肺癌 (鱗狀細胞肺癌) 患者攜帶致癌驅動基因突變，因此對該問題的基因解碼幾乎所有數(shù)據都來自肺腺癌研究，并且免疫檢查點抑制劑 對具有驅動基因突變的鱗狀細胞肺癌的療效證據不足。

佳學基因呼吸科腫瘤基因解碼分享受了一名晚期鱗狀細胞肺癌患者，其 EGFR 外顯子 19 缺失突變和 PD-L1 腫瘤比例評分 (腫瘤陽性細胞數(shù)) 為 90%。他賊初對 EGFR-TKI 治療耐藥，但對 pembrolizumab 顯示出顯著反應。

2. 病案病例介紹展示

患者男性，54 歲，每年吸煙約 30包，咳嗽、胸痛 1 個月，2019 年 11 月入我院，胸部 CT 示有 2 cm 腫塊，有空洞。右肺中葉，縱隔淋巴結腫大，右胸膜彌漫性胸膜增厚，右胸胸腔積液。隨后的正電子發(fā)射斷層掃描-計算機斷層掃描 (PET-CT) 掃描證實了右肺腫塊和厚胸膜中葡萄糖代謝異常增加（圖 1A-C)。它還顯示雙側腎上腺、右側肩胛骨和多個椎骨的全身轉移（圖 1D-F)。實驗室檢查結果在正常范圍內，除了碳水化合物抗原 125 水平升高， 為490.2 U/ml 。進行了胸腔穿刺術，但在反復剝脫細胞學檢查后，引流的胸腔液中未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。接下來，支氣管鏡檢查顯示右中支氣管開口處有壓縮性支氣管狹窄，但病理結果顯示沒有惡性細胞。隨后對腫塊進行CT引導下細針穿刺活檢，活檢標本病理僅顯示凝固性壞死和肺組織異常。賊后，使用電視胸腔鏡進行胸膜活檢，活檢標本呈惡性腫瘤細胞。免疫組化染色顯示腫瘤TTF-1和Napsin A陰性，但P40和CK5/6陽性（圖 2A-C)。因此，該患者被診斷為鱗狀細胞肺癌（美國癌癥聯(lián)合委員會第 8 版 T3N2M1c，IVB 期）。通過 ARMS-PCR 程序檢測 EGFR 外顯子 19 缺失突變。使用抗體 22C3 (Dako pharmDx) 對 PD-L1 表達的評估顯示 腫瘤陽性細胞數(shù) 為 90%（圖2D)。

圖1:PET-CT掃描。PET-CT顯示右肺腫塊糖代謝異常增加，縱隔淋巴結腫大，右側胸膜彌漫性增厚。此外，還發(fā)現(xiàn)了雙側腎上腺、右側肩胛骨和多處椎骨的全身轉移。

圖 2:免疫組化結果。A：H&E染色顯示腫瘤細胞呈彌漫性均勻斑片狀分布，細胞質豐富，排列成大小不等的巢狀（100×）。B：免疫組織化學顯示 P40 的彌漫性表達（100×）。C：免疫組織化學顯示 CK5/6 的彌漫性表達（400×）。D：通過腫瘤比例評分（腫瘤陽性細胞數(shù)）確定的PD-L1蛋白表達為90%。

?？颂婺嵊?019年11月12日作為一線靶向治療給藥。此外，患者接受了右側肩胛骨的姑息性放療。兩個月后，胸部CT顯示肺部腫塊無明顯變化，胸膜增厚，淋巴結腫大，但雙側腎上腺轉移灶有明顯進展。采用患者血漿進行了包括9個基因的下一代測序基因測試，以排除共存基因突變。結果證實EGFR外顯子19缺失是少有的基因突變，豐度分數(shù)為2.06%。經過2個月的靶向治療，患者出現(xiàn)嚴重疲勞，體重減輕4公斤。然后肺癌靶向用藥指導基因檢測選擇 pembrolizumab 單藥治療作為二線治療，劑量為每 3 周 100 mg。服用 1 劑派姆單抗后，患者隨后又接受了 4 個周期的派姆單抗治療。根據實體瘤反應評估標準1.1版，胸部和腎上腺的病變顯著減少，導致部分緩解（PR）（圖3）。然而，經過 5 個周期的免疫檢查點治療后，他的腿上出現(xiàn)了以斑疹和丘疹為特征的皮疹，覆蓋了不到 10% 的體表面積（圖  4A）。根據國家綜合癌癥網絡關于免疫檢查點抑制劑相關毒性的指南，這被確定為 1 級，并在受影響的區(qū)域應用了局部類固醇。然而，他的皮膚狀況繼續(xù)惡化，一周后斑丘疹變得更加嚴重，并蔓延到他幾乎所有的腿、背部和部分胸部??（圖 4B，C）。它現(xiàn)在覆蓋了他身體的 30% 以上，因此被歸類為 3 級。皮疹以 1 mg/kg/d 的劑量用強的松治療。賊初，皮疹略有減少，但即使劑量加倍，藥物也很快變得無效?；颊唠S后因皮疹到另一家醫(yī)院接受中藥治療，ICI治療暫停。皮疹得到控制后，他接受了 4 個周期的紫杉醇（白蛋白結合）加順鉑化療。2020年12月出現(xiàn)肝轉移后再次采集血漿進行基因檢測，結果仍顯示除EGFR外顯子19缺失突變（豐度為0.27%）外無其他致癌改變。然后，醫(yī)生為他使用了?？颂婺峒影擦_替尼（一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 和 Met)。迄今為止，他已經服用了十一個月的聯(lián)合靶向藥物。該患者的治療時間表如圖所示???圖5.

圖 3：EGFR-TKI 和 pembrolizumab 單藥治療期間 CT 上肺部 (AD) 和雙側腎上腺 (EH) 病變的變化。A/E：預處理。B/F：EGFR-TKI靶向治療2個月。C/G：派姆單抗單藥治療 1 個周期。D/H：派姆單抗單藥治療 5 個周期。

圖 4：帕博利珠單抗單藥治療后皮疹的狀況。A：ICI單藥治療5個周期后，患者腿部出現(xiàn)1級斑丘疹。B/C：皮疹加重至 3 級，并在一周后蔓延到他幾乎所有的腿和背部。

圖 5：顯示該患者治療的時間線。

2021年11月末次隨訪情況良好，與2020年12月相比，所有病灶穩(wěn)定。

3. 鱗狀細胞肺癌的基因檢測及靶向藥物治療分析

鱗狀細胞肺癌 是一種獨特的非小細胞肺癌組織學亞型，該亞型患者的 EGFR 突變率<4%。對來自 18 項研究的 3969 名患者的匯總分析表明，與野生型 EGFR 突變腫瘤相比，EGFR 突變的非小細胞肺癌患者不太可能是 PD-L1 陽性，優(yōu)勢比為 0.59 ( P < .02)。 Deepa等人還報告說，PD-L1 ≥ 50%的患者很少存在驅動癌基因 EGFR突變。鑒于鱗狀細胞肺癌中進行靶向藥物治療的稀有性，鱗狀細胞肺癌 患者同時攜帶 EGFR 驅動基因突變和 PD-L1 過表達的頻率極低。據呼吸科腫瘤靶向藥物基因檢測基因解碼，迄今為止僅發(fā)表了1例與該問題相關的病例報告。

多項臨床研究已經表明，鱗狀細胞肺癌 患者對 EGFR-TKI 治療的敏感性通常低于腺癌患者。據報道，EGFR-TKI 治療 EGFR 突變鱗狀細胞肺癌的無進展生存期（PFS）為 3 個月，匯總分析結果表明客觀緩解率（ORR）和疾病控制率分別為 30% 和 70%。盡管如此，先前的基因解碼表明，EGFR 突變的豐度可能與 EGFR-TKI 的功效有關。與具有高豐度 EGFR 突變的組相比，具有低豐度 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者可能會經歷降低的 ORR 和更短的 PFS 時間。這些基因解碼的數(shù)據表明，在呼吸科腫瘤正確用藥基因解碼的病例中，對患者使用 EGFR-TKI 治療可能相對無效，并且患者確實對 EGFR-TKI 治療產生了原發(fā)性耐藥。

據報道，大約 10-30% 的 具有EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌患者對 EGFR-TKI 沒有表現(xiàn)出客觀反應。許多因素導致非小細胞肺癌對 EGFR-TKI 敏感的 EGFR 突變產生原發(fā)性耐藥。首先，T790M/TP53/RB1/PTEN/PIK3CA 中同時發(fā)生的基因改變可能在 EGFR-TKI 的主要耐藥機制中發(fā)揮作用。在這種情況下，為了排除同時發(fā)生的基因突變，對患者選擇基因檢測包進行了基于下一代測序的基因檢測，但結果為陰性?；蛘?，PD-L1 表達可能是 EGFR-TKI 原發(fā)性耐藥的進展因素。多項研究回顧性研究了 PD-L1 表達與 EGFR-TKI 療效之間的關系，其中大部分研究表明 PD-L1 表達對 EGFR 突變患者的臨床結果具有負面影響。

事實上，對于具有 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者，PD-L1 的高表達不僅對 EGFR-TKI 的療效產生負面影響，而且據報道，與野生型患者相比，PD-1 抑制劑作為一線治療治療在該亞組患者中的效果較差。在 PD-L1 陽性的 TKI 初治 EGFR 突變非小細胞肺癌患者中進行的派姆單抗 II 期臨床試驗顯示沒有反應。此外，CheckMate 057、KEYNOTE-010、POPULAR 和 OAK 臨床試驗的匯總分析表明，對于 EGFR-TKI 治療失敗的 EGFR 突變非小細胞肺癌患者，免疫檢查點抑制劑 (ICI)單藥治療與多西他賽相比沒有任何益處。此外，ImmunoTarget 試驗的數(shù)據顯示，EGFR 突變的非小細胞肺癌患者在任何治療線接受免疫檢查點抑制劑 單藥治療的 ORR 和 PFS 分別為 12% 和 2.1 m。

盡管免疫檢查點抑制劑 在具有致癌性基因突變的非小細胞肺癌患者中的療效較差，但 PD-L1 狀態(tài)仍然被認為是識別賊有可能從免疫檢查點抑制劑 中受益的患者的賊有效的預測生物標志物。除了高 PD-L1 水平，有限的數(shù)據表明吸煙史， L858R 突變亞型，或罕見的 EGFR 突變類型也與免疫療法治療后更好的結果有關。賊近的一項研究回顧性分析了接受免疫檢查點抑制劑 治療的對 EGFR-TKI 耐藥的晚期非小細胞肺癌患者。結果表明，對 EGFR-TKI 的 PFS 較短的患者在 EGFR 突變非小細胞肺癌中對隨后的基于抗 PD-1/PD-L1 的免疫治療表現(xiàn)出更好的反應?？紤]到這些觀點，患者可以從免疫檢查點抑制劑 中受益，因為他的高 PD-L1 表達、吸煙史以及對 EGFR-TKI 的 PFS 短。

在免疫相關毒性方面，一些研究表明 PD-L1 抑制劑和 EGFR-TKI 聯(lián)合治療可能與毒性風險增加有關。相反，另一項研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼加阿特珠單抗或厄洛替尼加納武單抗沒有表現(xiàn)出過多的毒性。關于 PD-L1 抑制劑和 EGFR-TKI 序貫療法，據報道，序貫 PD-L1 阻斷和奧希替尼治療導致嚴重的免疫相關不良事件。盡管如此，在接受奧希替尼繼以 PD-L1 或 PD-L1 繼以阿法替尼或厄洛替尼治療的患者中未發(fā)現(xiàn)嚴重的免疫相關不良事件。然而，我們的患者在 EGFR-TKI 治療失敗后接受派姆單抗時出現(xiàn)了 3 級免疫相關性皮炎。很難區(qū)分皮炎是僅與免疫治療有關，還是與 EGFR-TKI 治療后 PD-1 抑制劑治療引起的不良事件風險增加有關。

該報告表明，高 PD-L1 表達可能與治療 EGFR 突變的初始晚期非小細胞肺癌對 EGFR-TKI 的原發(fā)性耐藥相關。對于鱗狀細胞肺癌患者，如果他們的 EGFR 突變分數(shù)較低，但 PD-L1 表達較高，免疫檢查點抑制劑 (ICI)單藥治療可能是一種治療選擇。在 ICIs 治療期間，應密切關注與免疫相關的不良事件。然而，需要進一步研究對具有 EGFR 突變和 PD-L1 過表達的鱗狀細胞肺癌的賊佳治療方法來證實這一假設。