【佳學(xué)基因檢測】二甲雙胍用藥指導(dǎo)基因檢測——藥物作用靶點的基因解碼分析

糖尿病用藥指導(dǎo)基因檢測之二甲雙胍作用效果的影響因素

佳學(xué)基因采用基因解碼技術(shù)揭示了糖尿病治療過程中的常用藥物二甲雙胍的影響基因。二甲雙胍通過經(jīng)患者服用后，通過OCT1進入肝細胞，并在線粒體中積聚，抑制復(fù)合物I的功能。這導(dǎo)致ATP減少，同時AMP升高，AMP水平升高導(dǎo)致AMPK激活。二甲雙胍也可以直接促進AMPK激活。AMPK通過直接或通過SIRT1阻止CREB–CBP–CRTC2復(fù)合物的形成來抑制參加糖異生過程的基因轉(zhuǎn)錄。此外，AMPK通過ACC、ChREBP和SREBP磷酸化抑制脂肪生成，這有助于提高胰島素敏感性。二甲雙胍作用還有其他獨立于AMPK的藥物作用機制。細胞能量狀態(tài)的降低可直接抑制糖異生通量。此外，增加的AMP對腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用，導(dǎo)致cAMP生成減少。這反過來會降低PKA及其下游靶點（包括CREB）的活性。二甲雙胍也抑制mGPD。這阻止了甘油參與體內(nèi)糖異生的過程，并增加了細胞溶質(zhì)氧化還原狀態(tài)，從而使乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸變得不利，從而限制了乳酸作為糖異生底物的使用。

糖尿病二甲雙胍作用效果影響基因的多維網(wǎng)絡(luò)分析法
（Biochem J. 2015 Nov 1; 471(Pt 3): 307–322.）
 

影響二甲雙胍作用效果的分子靶點

根據(jù)《佳學(xué)基因糖尿病靶向藥物數(shù)據(jù)庫》，二甲雙胍是一種高度親水性的藥物，二甲雙胍不能通過細胞膜直接進入細胞內(nèi)部，必須依賴有機陽離子轉(zhuǎn)運體（OCT）家族成員攝取到肝細胞中。因引，OCT的基因突變序列是影響二甲雙胍發(fā)揮作作的第一關(guān)。OCT1已被證明對二甲雙胍的治療效果至關(guān)重要，人類OCT1的遺傳多態(tài)性、基因序列突變是不同糖尿病患者對二甲藥物效果產(chǎn)生差異的一個重要來源。一旦二甲雙胍進入肝細胞，二甲雙胍就會在線粒體基質(zhì)中積聚。佳學(xué)基因解碼表明，二甲雙胍進入細胞線粒體的動力活化的線粒體膜上的正電分子引起的。此外，二甲雙胍的非極性烴側(cè)鏈和線粒體膜的疏水磷脂之間可能發(fā)生相互作用。佳學(xué)基因認為線粒體呼吸鏈復(fù)合物I是二甲雙胍的關(guān)鍵靶點?；蚪獯a提供的證據(jù)這源于兩個獨立研究小組的工作。 基因解碼過程發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍選擇性地抑制復(fù)合物I底物的氧化，而不是復(fù)合物II或IV底物。這一基因解碼結(jié)果首先在分離的大鼠肝細胞中觀察到，隨后又在人原代肝細胞在內(nèi)的許多細胞模型中也獲得了類似的結(jié)果。

線粒體基質(zhì)的pH值升高將二甲雙胍轉(zhuǎn)化為對銅離子具有高親和力的脫質(zhì)子形式。這些銅配合物有可能干擾敏感的呼吸鏈的氧化還原反應(yīng)。前期的研究結(jié)果也表明，二甲雙胍的藥物作用效果取決于其結(jié)合銅的能力。二甲雙胍還采用另外一種方式抑制復(fù)合物I的功能。二甲雙胍以非競爭性方式抑制泛醌還原，可能是通過結(jié)合親水性和復(fù)合物I膜結(jié)構(gòu)域的界面，并以類似去活性的開環(huán)構(gòu)象限制住酶的活性。盡管二甲雙胍的抑制作用主要局限于復(fù)合物I，但已發(fā)現(xiàn)其他雙胍類藥物可抑制幾種呼吸鏈酶，因此佳學(xué)基因建議其他雙胍類藥物最好被歸為非特異性藥物這一類別中。

二甲雙胍抑制復(fù)合物I的結(jié)果是ATP生成減少，同時ADP和AMP水平增加。這種改變的細胞能量電荷由細胞的主要能量傳感器AMP活化蛋白激酶（AMPK）檢測。

關(guān)于佳學(xué)基因

佳學(xué)基因是總部位于北京并不斷在廣州、上海、武漢、河北等地設(shè)立基因檢測中心的專業(yè)機構(gòu)。提供腫瘤靶向藥物、糖尿病和高血壓靶向藥物等基因檢測。

二甲雙胍用藥指導(dǎo)基因解碼結(jié)果的同行評議結(jié)論

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