一．低堿性磷酸脂酶血癥基因檢測總述
低堿性磷酸脂酶血癥基因檢測是對英文名稱為Hypophosphatasia的疾病進(jìn)行的各類基因檢測的總稱。該病是一種以血清中組織非特異性堿性磷酸酯酶（alkaline phosphatase，ALP）水平降低為特征的遺傳性疾病，是一種罕見的遺傳性全身系統(tǒng)疾病，又叫做低磷酸酶血癥。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病的ICD編碼是E83.3 。
低磷酸酯酶癥是一種以血清中組織非特異性堿性磷酸酶水平降低為特征的罕見疾病。目前(2013年)，低磷酸酯酶癥被認(rèn)為是TNSALP基因突變的結(jié)果。 通常，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度可以將低磷酸酯酶癥患者分為"圍產(chǎn)期型""嬰兒型""兒童型"和"成人型"，在這些年齡段中骨的異常表現(xiàn)被首先注意到。目前已知ALPL基因發(fā)生突變將導(dǎo)致低磷酸酯酶癥。ALPL基因用以提供制造堿性磷酸酶 (Alkaline phosphatase, ALP) 的密碼，此酵素是一種組織非特異性異構(gòu)酶 (tissue- nonspecific isozyme, TNSALP)，在骨骼及牙齒形成的過程中扮演必要角色。ALPL基因發(fā)生突變會導(dǎo)致堿性磷酸酶構(gòu)型異常，而無法有效地參與骨骼礦物質(zhì)化的過程，堿性磷酸酶的缺乏將導(dǎo)致數(shù)種由它加工處理的物質(zhì)在體內(nèi)異常增加，研究學(xué)者認(rèn)為這些化合物之一的無機(jī)焦磷酸鹽 (inorganic pyrophosphate, PPi) 過高是導(dǎo)致患者骨骼系統(tǒng)礦物質(zhì)化不良的主因。ALPL基因突變通常會使堿性磷酸酶幾乎有效失去活性，而引發(fā)嚴(yán)重的低磷酸酯酶癥；但是某些突變點(diǎn)可能只造成堿性磷酸酶活性降低，并未有效缺乏，因而以較輕微的臨床癥狀表現(xiàn)。
二．什么樣的人應(yīng)當(dāng)做低堿性磷酸脂酶血癥基因檢測？
該疾病特征及癥狀表現(xiàn)相當(dāng)多樣化，從出生到成年都有可能發(fā)病，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致死亡 (因骨骼礦物質(zhì)化不全)，癥狀較輕者則可能以晚發(fā)型表現(xiàn) (通常為下肢發(fā)生病理性骨折)。在臨床上，根據(jù)患者的發(fā)病年齡及癥狀嚴(yán)重程度，將低磷酸酯酶癥分為至少6種類型：產(chǎn)期致死性、產(chǎn)期良性、嬰兒型、兒童型、成人型、牙齒型。各類型低磷酸酯酶癥可能為常染色體隱性或顯性遺傳，而顯性遺傳模式疾病的臨床表現(xiàn)可能多變，同一家族中每位患者的癥狀程度和發(fā)病年齡可能不一致 (Variable Expressivity)。
輕者可無任何癥狀，重者胎兒期即由于低骨化死亡。癥狀可出現(xiàn)于胎兒（死胎）、新生兒、兒童、成人。成人及兒童僅表現(xiàn)為牙質(zhì)低磷酸化。極個別病人為假性低磷酸酶癥；有生化、放射學(xué)、臨床表現(xiàn)，但無堿性磷酸酶活性的下降。這可能由于存在細(xì)胞內(nèi)酶底物的定位及特異性缺陷所致。新生兒主要表現(xiàn)為高鈣血癥、高尿征、碩縫增寬或碩狹小、出牙延遲、骨垢增寬及肋串珠，也可進(jìn)一步發(fā)展為膝外翻或內(nèi)翻。較大年齡者可能僅表現(xiàn)佝僂病。約50%的病人出現(xiàn)乳牙的過早脫落和（或）佝僂病。成人癥狀輕微，通常病程較緩慢，僅限于骨質(zhì)減少，遮骨骨折愈合減慢，無牙或牙骨折。
表1、各型低磷酸酯脢癥臨床特征
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疾病類型 |
遺傳模式 |
主要特征 |
牙科特征 |
診斷方法 |
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產(chǎn)期 |
常染色體隱性遺傳 |
骨骼礦物質(zhì)化不足、軟骨骨刺 |
無 |
放射科檢查、胎兒超聲波檢查 |
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產(chǎn)期 |
常染色體隱性 或 顯性遺傳 |
長骨彎曲、病程癥狀較輕微 |
± |
胎兒超聲波檢查、病程評估診斷 |
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嬰兒型 |
常染色體隱性遺傳 |
顱骨縫早期愈合、骨骼礦物質(zhì)化不足、佝僂癥串珠、高鈣尿 |
乳牙過早脫落 |
病程評估診斷、放射科檢查、實(shí)驗(yàn)室生化檢查 (少數(shù)血清ALP活性正常的個案被稱為假性低磷酸酯脢癥) |
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兒童型 |
常染色體隱性 或 顯性遺傳 |
身材矮小、骨骼變形、骨痛、骨折 |
乳牙過早脫落(門牙) |
病程評估診斷、放射科檢查、實(shí)驗(yàn)室生化檢查 |
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成人型 |
常染色體隱性 或 顯性遺傳 |
趾骨/脛骨壓力性骨折、軟骨鈣化 |
± |
病程評估診斷、放射科檢查、實(shí)驗(yàn)室生化檢查 |
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牙齒型 |
常染色體隱性 或 顯性遺傳 |
牙周齒槽骨喪失 |
(門牙) 脫落、蛀牙 |
病程評估診斷、牙科環(huán)口放射線影像檢查(dental panorex)、實(shí)驗(yàn)室生化檢查 |
三．佳學(xué)基因低堿性磷酸脂酶血癥基因檢測的大數(shù)據(jù)分析
重型（圍產(chǎn)期型及嬰兒型）的發(fā)病率約為1/100000，輕型發(fā)病率尚無明確統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但一般認(rèn)為較重型更高。
四．低堿性磷酸脂酶血癥的致病基因
目前已知ALPL基因發(fā)生突變將導(dǎo)致低磷酸酯酶癥。ALPL基因用以提供制造堿性磷酸酶 (Alkaline phosphatase, ALP) 的密碼，此酵素是一種組織非特異性異構(gòu)酶 (tissue- nonspecific isozyme, TNSALP)，在骨骼及牙齒形成的過程中扮演必要角色。ALPL基因發(fā)生突變會導(dǎo)致堿性磷酸酶構(gòu)型異常，而無法有效地參與骨骼礦物質(zhì)化的過程，堿性磷酸酶的缺乏將導(dǎo)致數(shù)種由它加工處理的物質(zhì)在體內(nèi)異常增加，研究學(xué)者認(rèn)為這些化合物之一的無機(jī)焦磷酸鹽 (inorganic pyrophosphate, PPi) 過高是導(dǎo)致患者骨骼系統(tǒng)礦物質(zhì)化不良的主因。ALPL基因突變通常會使堿性磷酸酶幾乎有效失去活性，而引發(fā)嚴(yán)重的低磷酸酯酶癥；其中某些突變點(diǎn)可能只造成堿性磷酸酶活性降低，并未有效缺乏，因而以較輕微的臨床癥狀表現(xiàn)。
五．低堿性磷酸脂酶血癥基因檢測如何幫助婚戀和生育
該疾病是位于染色體 1p36.1上的ALPL 基因突變引起的，重癥 HPP通常為常染色體隱性遺傳，而輕度 HPP 可以是顯性或隱性遺傳。
Alp基因和突變基因的多態(tài)性使HPP遺傳的基因檢測比較復(fù)雜。嚴(yán)重型多為常染色體隱性遺傳，再發(fā)率為25%。較緩和型中，25%為隱性遺傳，50%為顯性遺傳。檢測患者家屬對診斷也有提示作用，因?yàn)殡s合子亦可表達(dá)輕型HPP。
六．低堿性磷酸脂酶血癥基因檢測及臨床診斷
一般認(rèn)為，該病癥賊高效的診斷指標(biāo)是：臨床和X線發(fā)現(xiàn)腿骨異常，未成熟的乳、恒牙早失。如表2所示。
表2 常用的檢查方法
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檢查方法 |
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實(shí)驗(yàn)室檢查 |
血清中鈣濃度及堿性磷酸酶活性 |
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磷酰乙醇氨（PEA）：是針對該病使用時間賊長的一項(xiàng)生化指標(biāo)，低磷酸酯酶癥患者的血漿和尿液中PEA水平均很高，尤其是尿中，PEA是正常值的10-50倍 |
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無機(jī)焦磷酸（PPi）：血中PPi水平不易被一般實(shí)驗(yàn)技術(shù)檢出。高濃度的無機(jī)焦磷酸可抑制鈣-磷結(jié)晶的生成，從而影響骨骼的正常礦化，但并不影響成骨細(xì)胞的功能。 |
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吡哆醛-5’-磷酸（PLP）：是維生素B6的形式之一，其水平在低磷酸酯酶癥患者生長發(fā)育的各時期均很穩(wěn)定，可反映疾病的嚴(yán)重程度。 |
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分子遺傳學(xué)檢測 |
ALPL突變位點(diǎn)的篩查對確診HPP非常重要。通過測序可以將95%重癥患者（圍產(chǎn)期型和嬰幼兒型）篩查出來。突變位點(diǎn)的篩查是比血清ALP活性檢測更高效的指標(biāo)。 |
七．低堿性磷酸脂酶血癥基因檢測確診后的治療及預(yù)后
目前尚無可以治好HPP的方法，各型低磷酸酯酶癥皆以癥狀治療為主，盡可能降低疾病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及其造成的傷害。一般認(rèn)為發(fā)病越早，病情越重，預(yù)后也越差。圍產(chǎn)期HPP患者通常在出生后數(shù)日或數(shù)周內(nèi)死亡；約50%的嬰幼兒型患者死于嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥；兒童型患者的預(yù)后情況未見報道；成人型和牙齒型HPP患者的壽命不會受到影響。如表3所示。
表3 治療手段
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疾病類型 |
治療標(biāo)準(zhǔn) |
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產(chǎn)期致死型低磷酸酯酶癥 |
以密切觀察追蹤病情而不采藥物和手術(shù)治療的預(yù)期性處置 (expectant management) 及家庭支持較為適當(dāng)；另以基因檢測輔助確認(rèn)診斷，說明疾病的再發(fā)風(fēng)險，并可進(jìn)一步應(yīng)用于產(chǎn)前診斷。 |
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嬰兒型低磷酸酯酶癥 |
此型患孩的死亡率高，有半數(shù)患孩可能死于因肋骨礦物質(zhì)化不全所導(dǎo)致的呼吸衰竭，因此治療上以呼吸治療 (respiratory support) 及針對高血鈣、高鈣尿進(jìn)行的治療為主，治療照護(hù)上也因高血鈣及高鈣尿癥狀而更加復(fù)雜。補(bǔ)充維生素B6 (pyridoxine) 可有效治療此癥所造成的癲癇，維生素B6的活化型式「磷酸吡哆醛 (Pyridoxal phosphate, PLP)」是人體內(nèi)一種重要的輔酶，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏PLP，會減少神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)GABA的合成，而降低癲癇的閾值。顱縫早閉并非每個嬰兒型低磷酸酯酶癥患者都會發(fā)生，若有此癥可由神經(jīng)外科對可能產(chǎn)生的并發(fā)癥進(jìn)行監(jiān)控，繼發(fā)的顱內(nèi)高壓通常是評估是否進(jìn)行手術(shù)治療的一項(xiàng)指標(biāo)。 |
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治療方法 |
治療標(biāo)準(zhǔn) |
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牙科照護(hù) |
除非有特殊的醫(yī)療狀況，所有的患孩應(yīng)于一歲起開始定期進(jìn)行牙科的追蹤保健，來保護(hù)乳牙及恒齒，盡力做到孩子能正常進(jìn)食，維持營養(yǎng)的攝取。 |
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非類固醇抗發(fā)炎藥物 |
非類固醇抗發(fā)炎藥物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 可有效治療骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis)。 |
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對骨質(zhì)變異所造成的疼痛 (bone pain) 及骨軟化癥進(jìn)行支持性的治療 |
可使用非類固醇抗發(fā)炎藥物，但為雙磷酸鹽類(bisphosphonates) 治療的禁忌癥。 |
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假性骨折及壓力性骨折在預(yù)防照護(hù)上較為困難，內(nèi)固定手術(shù) (internal fixation) 是治療假性骨折及壓力性骨折賊理想的整型 外科治療方式；成年患者使用足部輔具可預(yù)防跗骨骨折及假性骨折。 |
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八．低堿性磷酸脂酶血癥基因檢測遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷
篩選tnap基因的突變是確診HPP的關(guān)鍵，借此可以對嚴(yán)重型HPP進(jìn)行產(chǎn)前診斷。突變的篩選靠測序基因組中alp基因的編碼序列：外顯子小且數(shù)量少，分析相對容易?；驕y序即可使大約95%的嚴(yán)重型HPP突變被檢測出來，而輕型HPP常檢測出僅攜帶一個突變型等位基因。
九、低堿性磷酸脂酶血癥基因檢測的科學(xué)依據(jù)
[1]陸偉,冀堃. 低堿性磷酸酯酶癥研究進(jìn)展[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(23):11000-11003. [2017-08-03].
[2]王麗,陳玫. 低磷酸酯酶癥的研究現(xiàn)狀及其口腔表現(xiàn)[J]. 中國醫(yī)學(xué)工程,2011,19(10):174-176. [2017-08-03].
[3]孫營營,林崇韜. 低堿性磷酸酯酶癥及其在口腔中的表現(xiàn)[J]. 國際口腔醫(yī)學(xué)雜志,2011,38(05):581-583. [2017-08-03].
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
