【佳學基因檢測】全羧化酶合成酶缺乏癥基因解碼、基因檢測

全羧化酶合成酶缺乏癥基因檢測是對英文疾病名稱為holocarboxylasesynthetase deficiency、簡稱為HCSD的疾病進行的各類基因檢測的總稱。根據《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病的ICD編碼為E53.8，常歸屬于先天代謝異常遺傳病、皮膚科遺傳病。佳學基因解碼揭示：罕見病是由全羧化酶合成酶（holocarboxylase synthetase， HLCS）基因突變導致全羧化酶合成酶活性下降而引起的一種常染色體隱性遺傳性代謝病，多起病于嬰幼兒時期。該病臨床表現復雜，涉及全身多個系統(tǒng)，表現為昏睡、肌張力改變、驚厥和皮炎等。目前，該病在日本的發(fā)病率約為1/100 000[1]。
 

HCSD是由HLCS活性下降，不能催化生物素與生物素依賴的4種羧化酶結合，導致機體生物素相對不足的一種疾病。多數患兒于出生后數天內即發(fā)病， 但亦可于生后數小時或出生后15個月才發(fā)病。發(fā)病初期皮膚表現為頭部脂溢性皮炎，受累頭發(fā)變細、脫落，嚴重者可全禿， 睫毛及眉毛亦可脫落。皮損亦可累及口周、鼻周及其他褶皺部位。此外還可伴有多種難治性皮損，如濕疹、全身性紅斑、脫屑以及尿布皮炎等?；純撼０橛泻粑贝倩驎和＃?出現代謝性酸中毒時癥狀更明顯。此外還可有喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩、嘔吐、骨骼肌張力減退、嗜睡及驚厥發(fā)作等， 后者對抗驚厥藥反應差， 嚴重者可出現酮癥酸中毒性昏迷?；純貉陛p度升高， 尿中有機酸聚積， 包括甲基檸檬酸、乳酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸及3-甲基巴豆酰甘氨酸等均升高。此型患兒用生物素治療效果不佳。
 

目前，該病在日本的發(fā)病率約為1/100 000[1]，但在中國的發(fā)病率尚未見報道。
 

全羧化酶合成酶缺乏型（HCSD）的致病基因位于HLCS基因（21q22.13），該基因負責編碼全羧化酶合成酶，其基因突變會造成全羧化酶合成酶缺陷[2]。
 

全 酶 合 成 酶 缺 乏 癥（ holocarboxylase synthetasedeficiency，HLCS，MIM 253270） 是導致多種羧化酶缺乏癥（MCD）病因之一。 其發(fā)病機制主要是由于 HLCS 基因突變導致 HLCS 活性下降，不能催化生物素與生物素依賴的羧化酶（ 乙酰 CoA 羧化酶， 丙酰 CoA 羧化酶，丙酮酸羧化酶及 3- 甲基巴豆酰 CoA 羧化酶）的結合。從而影響生物素依賴的羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原異生及氨基酸的分解代謝發(fā)生障礙，乳酸、3- 羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸櫞酸及3- 羥基丙酸等異常代謝產物在體內蓄積，出現不同程度的臨床癥狀。
 

當幼兒或青少年出現不可解釋的驚厥發(fā)作， 并且伴有難以糾正的代謝性酸中毒， 尤其是伴有酮癥酸中毒及皮膚改變時應考慮到生物素缺乏的可能。由于臨床表現缺乏特異性， 因而強調進行輔助檢查， 目前酶學檢查仍是賊高效的檢測手段。診斷要點如下：

①臨床表現多樣，常伴有多系統(tǒng)受累，不能用一種系統(tǒng)性疾病來解釋;

②有難治性皮膚損害，如口腔周圍皮炎、濕疹及脫發(fā)等;

③明顯的神經系統(tǒng)癥狀，如驚厥、肌痙攣等，應激常引起急性發(fā)病;

④急性發(fā)作期生化檢查發(fā)現酮癥酸中毒、乳酸血癥、高血氨、低血糖等代謝紊亂;

⑤尿標本的氣相色譜-質譜( GC/MS) 檢查提示乳酸、甲基檸檬酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等有機酸水平異常增高;

⑥培養(yǎng)的成纖維細胞及血清酶學檢測提示全羧化酶合成酶或是生物素基酶活性缺失， 這是確診的依據。[3]

隨著串聯質譜(MS/MS)和氣相色譜-質譜 (GC/MS)技術的發(fā)展，對臨床高度懷疑 MCD者進行MS/MS和GC/MS檢測，可早期診斷、及時對癥治療、降低誤診率及病死率。[4]

為提高生存率及生活質量， 一些發(fā)達國家已經采取措施對高危人群進行監(jiān)測。產前診斷通過測定羊水中甲基枸櫞酸、3-羥基異戊酸水平以及羊水細胞中全羧化酶合成酶的活性來確診胎兒是否患有本病。此外還可應用 GC/MS進行尿液有機酸分析對新生兒進行篩查。[3]
 

治療MCD的關鍵是早發(fā)現、早診斷、早治療。如早期應用生物素治療，MCD患兒生物素治療有效。有報道生物素與維生素A、B2、B6及煙酸聯合應用效果更佳，多數患兒經生物素治療2周內，臨床癥狀明顯改善；部分HCSD患兒需要的生物素治療劑量大于一般MCD的治療量，但有些病例即使在使用大劑量生物素治療后病情仍有進展。如疾病初期合并代謝性酸中毒或高氨血癥時需補充肉堿、限制蛋白質攝入、大量葡萄糖供能，糾正酸中毒。治療初期還可根據患兒情況給予左旋肉堿、甲鈷胺、維生素C， 并適當控制蛋白質和葡萄糖攝入量。對癥進行康復治療有利于肢體功能的恢復。對可疑胎兒在其母孕20或23周后開始給予口服生物素，分娩后繼續(xù)服用。
 

[1]Suzuki Y，Yang X， Aoki Y， et al. Mutations in the holocarboxylase synthetase gene HLCS.[J]. Human Mutation，2005，26(4):285–290.

[2]Rios-Avila L，Prince S A. A 96-well plate assay for high-throughput analysis of holocarboxylase synthetase activity.[J]. Clinica Chimica Acta，2011，412(9-10):735.

[3]石超，常建民. 多羧化酶缺乏癥[J]. 臨床皮膚科雜志，2007，36(11):737-738.

[4]葉軍，韓連書，邱文娟，等. 聯合質譜技術在多種羧化酶缺乏癥診治中的應用研究[J]. 中國實用兒科雜志，2008(8):582-585.