【佳學(xué)基因檢測】胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)的診斷和治療需要基因檢測嗎？
胰腺癌的致癌過程
胰腺癌具有多種組織學(xué)分類，各類型在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展、生物學(xué)特性、臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)上存在差異，其中以胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 最為常見，占比超過 90%（>90%）。因此，本篇將簡要介紹 PDAC 的致癌過程，作為代表性示例。
通常，胰腺癌從初期發(fā)展到臨床上可被檢測到的階段需要超過 20 年的時間。這為肥胖和糖尿病等因素在胰腺癌發(fā)生過程中提供了充足的時間窗口。PDAC 的細胞來源至今仍存在爭議，腺泡細胞和導(dǎo)管細胞在轉(zhuǎn)化潛能上都有差異。然而，研究表明，原癌基因 KRAS 的突變是導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生的最常見事件，也是癌癥啟動的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在癌前病變（如胰腺上皮內(nèi)瘤變，PanIN）的發(fā)展過程中，腫瘤抑制基因往往會被逐步抑制或失活，涉及的基因包括細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 2A (CDKN2A)、腫瘤抑制因子 p53 (TP53) 和 SMAD 家族成員 4 (SMAD4) 等。換言之，僅有 KRAS 基因的單一突變不足以引發(fā)細胞轉(zhuǎn)化，其他基因突變的積累才會導(dǎo)致細胞識別、KRAS 信號傳導(dǎo)、細胞周期、細胞凋亡、衰老、DNA 修復(fù)和代謝等方面的功能紊亂。PanIN 分為 1~3 級，只有 PanIN3（高級別發(fā)育不良）才是原位癌的真正前兆。在這些腫瘤中，細胞異質(zhì)性表現(xiàn)為化生上皮和低級別發(fā)育不良，其中有許多簇狀細胞參與了周圍腺體組織的炎癥反應(yīng)。神經(jīng)內(nèi)分泌類型的 PanIN 能夠響應(yīng)神經(jīng)元信號，進而促進病變的生長，并且這些細胞常常會脫落并侵入周圍基質(zhì)，促進轉(zhuǎn)移，甚至在尚未形成癌癥的情況下就有轉(zhuǎn)移傾向。
PDAC 的促纖維增生基質(zhì)中包含胰腺星狀細胞（PSC）、激活的癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）、其他免疫細胞、癌細胞和微血管。這一免疫抑制的微環(huán)境特征在于炎癥反應(yīng)的紊亂和細胞外基質(zhì)（ECM）異常，能夠有效阻止癌細胞被免疫系統(tǒng)識別和攻擊。作為腫瘤微環(huán)境（TME）的重要組成部分，TAM 在胰腺癌的致癌炎癥環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用。首先，致癌性 KRAS 通過激活核因子 κB（NF-κB）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3（STAT3）、糖原合酶激酶 3（GSK3）/活化 T 細胞核因子（NFAT）通路，推動癌前病變中的促炎信號傳導(dǎo)，其中炎性巨噬細胞通過分泌刺激介質(zhì)，促進腺泡細胞去分化、腺泡到導(dǎo)管上皮化生（ADM）以及癌前病變的形成。接下來，炎性巨噬細胞通過上調(diào)金屬蛋白酶或基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）組織抑制因子，促進 ADM，從而重塑腺泡微環(huán)境。然而，僅由 KRAS 突變引起的局部炎癥并不足以導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生，這還需要其他的炎癥反應(yīng)和基因改變作為“燃料”。在 PanIN1 病變中，分泌的炎癥細胞因子會激活巨噬細胞的表型轉(zhuǎn)化，這對抑制炎癥并促進病變的生長起著至關(guān)重要的作用。最后，TAM 通過抑制 T 細胞的免疫作用，并調(diào)節(jié)纖維蛋白的形成、血管化及血管生成，促進 PDAC 的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、侵襲性和轉(zhuǎn)移。
腫瘤微環(huán)境中的其他成分也參與了 PDAC 的起始過程。來自多種來源的 CAF 負責合成包含多種成分的細胞外基質(zhì)（ECM），而 PSC 則是促纖維增生反應(yīng)的主要貢獻者。在正常胰腺中，靜止的胰腺星狀細胞（PSC）在急性或慢性炎癥過程中被激活，并且其形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細胞樣細胞，從而增強細胞外基質(zhì)（ECM）的合成。因此，大量的癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）和富含膠原蛋白及透明質(zhì)酸的 ECM 有助于血管系統(tǒng)的形成，并增加組織張力，進而創(chuàng)造一個缺氧的微環(huán)境，這改變了腫瘤的代謝特征，這一過程對癌變至關(guān)重要。此外，與 PDAC 中 T 細胞功能抑制導(dǎo)致癌細胞增殖、免疫逃逸和轉(zhuǎn)移相反，B 細胞則通過增強細胞增殖、抑制抗腫瘤免疫并以多種方式促進癌癥的進展和轉(zhuǎn)移（如圖 1 所示）。
總的來說，KRAS 基因的突變是胰腺癌發(fā)生過程中的最早事件之一，它通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并促進腺泡細胞、導(dǎo)管細胞、免疫細胞及成纖維細胞之間的相互作用，激活內(nèi)在的致癌途徑，這些途徑共同形成了一個有利于腫瘤進展各個階段的免疫抑制和纖維化微環(huán)境，從而增強了腫瘤細胞的可塑性。無論病理特征如何變化，肥胖、糖尿病以及胰腺癌中普遍存在炎癥反應(yīng)、免疫異常和纖維化的微環(huán)境異常。因此，可以推測，這些相似性可能是胰腺癌發(fā)生的主要驅(qū)動因素。為進一步了解這一過程，本文將更詳細地回顧 PDAC 的致癌過程。
哪些基因參與胰腺癌的發(fā)生過程——基因解碼揭示根本原因
有利于PDAC形成的PanIN的進展和微環(huán)境
（ADM腺泡至導(dǎo)管化生、CAF癌癥相關(guān)成纖維細胞、CDKN2A細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A、DCLK1雙皮質(zhì)素樣激酶1、ECM細胞外基質(zhì)、EGFR表皮生長因子受體、KRAS Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物、MMPs基質(zhì)金屬蛋白酶、PanIN胰腺上皮內(nèi)腫瘤、PDAC胰腺導(dǎo)管腺癌、PSC胰腺星狀細胞、SMAD4 SMAD家族成員4、TP53腫瘤抑制因子p53、Tregs T輔助細胞、TH輔助T。）
在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的形成過程中，胰腺上皮內(nèi)腫瘤（PanIN）的進展和微環(huán)境發(fā)揮著重要作用。正常情況下，導(dǎo)管細胞能夠轉(zhuǎn)分化為腺泡細胞，這是胰腺為了維持其正常功能所進行的補償性再生過程。同時，在炎性巨噬細胞通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）刺激的作用下，高度可塑性的腺泡細胞能夠通過化生過程（即腺泡到導(dǎo)管的轉(zhuǎn)變）轉(zhuǎn)化為導(dǎo)管細胞。在致癌KRAS突變的存在下，這些細胞保持其導(dǎo)管表型，并隨之增強表皮生長因子受體（EGFR）信號傳導(dǎo)，同時伴隨腫瘤抑制基因（如CDKN2A、TP53、BRCA2和SMAD4）的失活，最終形成原位癌。
最初，致癌KRAS通過激活巨噬細胞中的促炎信號傳導(dǎo)，并通過產(chǎn)生MMP來促進腺泡細胞的導(dǎo)管化生（ADM）。此外，KRAS突變還促進炎性細胞因子的分泌，推動腫瘤微環(huán)境的變化。在低級別的PanIN病變（如PanIN1A、PanIN1B和PanIN2）中，一些來源于腺泡的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶DCLK1+細胞被認為充當具有癌癥干細胞功能的祖細胞。
在此過程中，巨噬細胞激活胰腺星狀細胞（PSC），使其轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y相關(guān)成纖維細胞（CAF），進一步增強促纖維化反應(yīng)并促進ECM的生成，進而增加組織張力并在PanIN病變內(nèi)形成缺氧的微環(huán)境。這種微環(huán)境中充滿了癌前化生上皮和叢狀細胞。CAF還可以激活免疫抑制性的B細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和TH17細胞，并與巨噬細胞協(xié)同作用，破壞CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫功能。
在這一過程中，癌前細胞通過增強的KRAS信號傳導(dǎo)逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)化。這種免疫抑制微環(huán)境中的細胞周期、凋亡、衰老、DNA修復(fù)和代謝異常，共同促進了PDAC的形成。
胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)的診斷和治療需要基因檢測嗎？
胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 的診斷和治療中，基因檢測可以提供重要的信息，雖然不是所有患者都需要常規(guī)進行基因檢測，但在一些情況下，它對于個性化治療和預(yù)后評估至關(guān)重要。
基因檢測在診斷中的作用
對于胰腺導(dǎo)管腺癌的診斷，常規(guī)的影像學(xué)檢查（如CT、MRI、內(nèi)窺鏡超聲等）和組織活檢是基礎(chǔ)方法。然而，基因檢測可以幫助確認病變的分子特征，尤其是在以下情況下：
- 高風險人群篩查：例如家族性胰腺癌或遺傳性綜合征（如BRCA突變、Lynch綜合征等）的人群，基因檢測可以幫助識別潛在的遺傳突變，提前診斷或監(jiān)測。
- 腫瘤分子特征分析：通過基因檢測可以發(fā)現(xiàn)KRAS突變、TP53、CDKN2A、SMAD4等基因的突變，這些基因變化是PDAC發(fā)展的重要驅(qū)動因素。這些突變有助于癌癥的分期、預(yù)測以及個體化治療策略的制定。
基因檢測在治療中的作用
基因檢測在PDAC治療中具有以下幾個重要用途：
- 靶向治療：基因檢測可揭示患者腫瘤中可能存在的靶點，如BRCA突變（可應(yīng)用PARP抑制劑治療）、HER2擴增、KRAS突變等。特定的靶向藥物或免疫治療可能對具有特定基因突變的PDAC患者有效。
- 預(yù)后評估：某些基因突變與PDAC的預(yù)后相關(guān)。例如，SMAD4和TP53的突變通常與不良預(yù)后相關(guān)。通過基因檢測可以幫助醫(yī)生評估患者的病情，并做出相應(yīng)的治療決策。
- 個性化治療方案：基因檢測能夠揭示腫瘤的特定分子特征，從而為患者量身定制個性化的治療方案，優(yōu)化治療效果并減少副作用。
3. 基因檢測的挑戰(zhàn)與局限性
盡管基因檢測有助于提供精準的診斷和治療方案，但在PDAC的常規(guī)治療中，基因檢測仍然面臨一些挑戰(zhàn)：
- 樣本獲取困難：胰腺腫瘤的組織樣本采集較為困難，尤其是在局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者中，但這一困難可通過行多次活檢或使用液體活檢（通過血液或其他體液檢測DNA片段）進行解決。
- 基因突變的多樣性：PDAC是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，多個基因突變可能存在于同一患者的不同部位，導(dǎo)致治療策略的制定更加復(fù)雜。
- 藥物可用性限制：雖然基因檢測能夠發(fā)現(xiàn)潛在的靶點，但針對某些基因突變的靶向藥物可能仍處于臨床試驗階段，尚未廣泛應(yīng)用于常規(guī)治療中。
總結(jié)
基因檢測在胰腺導(dǎo)管腺癌的診斷和治療中可以提供重要的分子信息，尤其在靶向治療和預(yù)后評估方面具有潛在價值。然而，基因檢測并非每位患者都必須進行，它的應(yīng)用更多是根據(jù)病人的具體情況和治療需求來決定的。隨著基因檢測技術(shù)的進步和靶向藥物的研發(fā)，未來在PDAC的個性化治療中，基因檢測的作用將更加突出。
(責任編輯：佳學(xué)基因)
