【佳學基因檢測】帕金森病的基因原因及其遺傳性基因檢測

佳學基因檢測為什么要致力于帕金森病的基因解碼與基因檢測

帕金森?。≒D）是一種復雜的神經退行性疾病，根據佳學基因檢測臨床數據其患病率正在顯著增加，尤其在老年人群體中更為突出，并且在不同性別和血統(tǒng)群體中有所差異。帕金森?。≒D）的臨床特征包括靜止性震顫、步態(tài)障礙、運動遲緩（動作緩慢）、僵硬和姿勢不穩(wěn)。

由常見基因變異引起的帕金森病（PD）遺傳率估計為約22%。迄今為止，盡管已進行過對歐洲血統(tǒng)人群的大規(guī)?；蚧蚪獯a，但其中揭示的遺傳變異僅占其中的三分之一 。帕金森?。≒D）是一種復雜的遺傳性疾病，涉及的可遺傳基因變異具有不同的影響程度、頻率、危害性和滲透性，因此可以區(qū)分為罕見或常見變異、致病突變或僅略微增加患病風險的變異，以及不完全滲透性和完全滲透性。絕大多數帕金森?。≒D）患者被診斷為散發(fā)性帕金森?。≒D），盡管沒有明確的遺傳原因，但可能是遺傳和環(huán)境風險因素相互作用的結果。然而，約15%的帕金森?。≒D）患者有陽性家族史，5-10%的患者符合孟德爾遺傳模式。在過去的二十年里，佳學基因解碼發(fā)現(xiàn)了引起罕見單基因型帕金森?。≒D）的隱性和顯性遺傳基因 。例如，SNCA、VPS35、PARKN、DJ-1和PINK1基因中的高滲透性變異已知與家族性或早發(fā)性帕金森病（PD）相關。此外，GBA和LRRK2基因中也發(fā)現(xiàn)了不完全滲透的風險變異，以及90種增加歐洲人和亞洲人群患帕金森?。≒D）易感性的風險變異。佳學基因等機構在帕金森?。≒D）遺傳基礎的基因解碼中取得了一定進展，基因檢測主要用于家族性和早發(fā)性帕金森病（PD）病例，并且需要適當的遺傳咨詢。

對與帕金森病（PD）相關的基因和位點的發(fā)現(xiàn)使佳學基因檢測能夠重新明確該疾病的遺傳圖譜，并深入理解其潛在的致病機制。這些基因解碼結果為佳學基因檢測提供了寶貴的見解，幫助開發(fā)可能阻止或減緩疾病進展的改良療法。全基因組關聯(lián)基因解碼（GWAS）已成為一種重要工具，推動了對遺傳因素如何影響帕金森?。≒D）的風險、進展和發(fā)病的理解。然而，盡管在帕金森?。≒D）遺傳學方面取得了顯著進展，一些基因檢測機構仍集中于歐洲血統(tǒng)的個體，導致對不同人群之間可能存在的遺傳差異了解不足。

在《帕金森病的基因原因及其遺傳性基因檢測》中，佳學基因概述在代表性不足的人群中探索帕金森?。≒D）遺傳基礎的必要性、好處和挑戰(zhàn)。佳學基因檢測總結了該領域的現(xiàn)狀及其在臨床實踐中的適用性，并強調了隨著對帕金森?。≒D）遺傳結構理解的深化，全球舉措將在塑造帕金森?。≒D）遺傳學新時代未來中發(fā)揮的作用。

為什么佳學基因注重小群體的帕金森病發(fā)生的基因原因：增加包容性

在過去十年中，帕金森病的基因組學基因解碼取得了前所未有的進展，這為治療的研發(fā)帶來了顯著進步。然而，盡管已有努力，基因解碼中的種族多樣性仍然有限，這使得將基因解碼成果有效地轉化為醫(yī)療保健的優(yōu)化變得更加困難。因為大部分帕金森病基因的基因解碼集中在歐洲血統(tǒng)人群，最近才有一些亞洲血統(tǒng)人群的基因解碼。非洲人、南美人以及土著人群等種族多樣化人群在基因解碼中的代表性不足，這最終可能導致不同群體的帕金森病患者在醫(yī)療保健中受到的不平等待遇。

將種族多樣性納入帕金森病遺傳學基因解碼對改進該病的醫(yī)療保健至關重要。首先，缺乏對非歐洲人群的基因解碼可能導致低估該群體特有的遺傳風險因素，而這些因素可能成為早期疾病檢測和風險評估的寶貴標志。此外，將多樣化人群納入基因解碼有助于驗證或推翻在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的風險位點，并指出遺傳變異對不同人群中帕金森病風險的影響可能存在差異。例如，亞洲人群中的一項大型全基因組關聯(lián)基因解碼（GWAS）未發(fā)現(xiàn)帕金森病表型與GBA或MAPT變異之間的關聯(lián)。

此外，帕金森病基因解碼中的種族多樣性對于加深佳學基因檢測對該病生物學及其發(fā)病機制的理解具有重要意義。解決帕金森病遺傳結構在不同人群中的變異性，可以幫助佳學基因檢測理解與疾病發(fā)展和進展相關的更廣泛的遺傳及環(huán)境因素，并根據這些因素制定有效的預防和治療策略。例如，某些人群中可能更容易發(fā)現(xiàn)的罕見遺傳變異可能對疾病的發(fā)病機制產生關鍵影響，但在其他人群中可能被忽視或完全未被發(fā)現(xiàn)，這往往與等位基因頻率的差異和人群特有的變異有關。

通過解決遺傳結構和環(huán)境條件的多變性，帕金森病遺傳基因解碼的多樣化還可以幫助佳學基因檢測更好地理解常見致病變異與環(huán)境因素之間的相互作用。許多診斷和風險評估算法（如多基因評分）基于歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的常見變異對疾病風險和發(fā)病機制的貢獻劑量，但這些算法不一定適用于非歐洲人群。將基于歐洲血統(tǒng)人群的遺傳信息轉化為其他種族群體基因解碼的成果，未來可能獲得有限的效果，甚至可能導致更差的臨床結果。這突顯了多樣化帕金森病遺傳基因解碼的緊迫性，這已成為全球的基因解碼優(yōu)先事項。

為了更好地代表性不足的人群，必須解決并克服那些阻礙這些群體參與帕金森病遺傳學基因解碼的挑戰(zhàn) [圖 1]?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)，非歐洲人群在帕金森病基因解碼中代表性不足的原因有多個。限制中低收入國家（LMIC）人群參與的主要挑戰(zhàn)之一是缺乏資金和基礎設施。因此，提供資金支持這些國家的帕金森病遺傳學基因解碼將有助于提高這些群體的參與機會。除了資金和后勤的限制外，缺乏訓練有素的科研人員也是中低收入國家面臨的另一大挑戰(zhàn)。幸運的是，借助虛擬工具和技術，目前在這些國家為科研人員建立培訓計劃變得更加可行。為了解決這一問題，全球帕金森遺傳學計劃（GP2，https://www.gp2.org/，2021年9月20日訪問）最近建立了一個虛擬卓越中心，該中心具備資源和專業(yè)知識，專門滿足這些人群的培訓需求。

圖1：帕金森病發(fā)生的基因原因解碼：從基因解碼到臨床。
 

此外，由于缺乏對基因解碼益處的認識，或者對基因解碼過程（尤其是采血等侵入性操作）的負面看法，某些人群參與遺傳學基因解碼的動機不足，這一因素嚴重制約了帕金森?。≒D）遺傳學基因解碼的廣泛性 ?；蚪獯a表明，除了文化和/或宗教障礙外，這些因素還限制了中低收入國家及高收入國家中的少數民族群體的基因解碼參與。因此，組織目標社區(qū)的教育項目，提高公眾對帕金森病遺傳學基因解碼的認知，減少文化上的恥辱感，并通過制定相關政策與法規(guī)保護參與者的隱私和安全，對于確保這些群體更好地參與遺傳學基因解碼至關重要。

在進行非歐洲人群遺傳學基因解碼時，有幾個限制因素需要考慮。其中之一是，不同種族人群之間存在連鎖不平衡模式和單倍型結構的差異，這可能使得使用為歐洲血統(tǒng)人群設計的基因分型面板在其他群體中進行全基因組關聯(lián)基因解碼（GWAS）時，歸因分析變得更加復雜。此外，某些群體，尤其是非洲和拉丁裔人群，存在復雜的祖先混合，這也是另一個重要的挑戰(zhàn)。

值得慶幸的是，近幾年，已有多項國家和國際計劃致力于提高帕金森病基因解碼中的群體多樣性。其中，支持帕金森病遺傳學基因解碼中種族多樣性的著名國際舉措之一是“帕金森病科學協(xié)調”（ASAP）計劃下的全球帕金森病遺傳學計劃（GP2）。為了加強帕金森病遺傳學基因解碼和群體多樣性，GP2投入了大量資源，建立基因解碼基礎設施并培訓全球帕金森病基因解碼人員。一個顯著的例子是，2021年啟動的GP2黑人和非裔美國人與帕金森病關系基因解碼（BLAAC 帕金森?。≒D））。該項目針對的是神經退行性疾病基因解碼中代表性最不足的群體之一——非裔美國人和黑人美國人群體。同樣，國際帕金森病基因組學聯(lián)盟-非洲（I帕金森?。≒D）GC-Africa）和拉丁美洲帕金森病遺傳學基因解碼聯(lián)盟（LARGE-帕金森?。≒D））分別針對非洲和拉丁美洲代表性不足的人群建立了帕金森病基因解碼項目。這些舉措不僅致力于提高這些基因解碼群體的代表性，還著眼于改善帕金森病基因解碼設施、培訓當地科研人才，并通過宣傳減少負面觀念、吸引社區(qū)參與。這些努力有望促進帕金森病遺傳學基因解碼的多樣性，并確保全球帕金森病患者能夠享有更公平的醫(yī)療服務。

臨床中的帕金森病遺傳學：基因檢測與遺傳咨詢的挑戰(zhàn)與局限性

基因檢測通常指的是在醫(yī)療背景下進行的DNA檢測，旨在通過評估疾病風險或對健康和生活決策的影響，向個人或家庭提供建議。根據具體目的，基因檢測可以是診斷性的，也可以是預測性的。盡管基因檢測通常費用較高、耗時較長，并且在某些國家可能無法獲得，但其在臨床實踐中的應用不斷增加。診斷性基因檢測若呈陽性，不僅能省去昂貴的診斷程序，還有助于制定治療方案，并為患者提供適當的生活決策建議。另一方面，陰性結果可能促使對診斷進行重新評估或引發(fā)進一步的調查。

隨著帕金森病等復雜疾病的基因檢測技術和咨詢服務迅速發(fā)展，許多因素需要在考慮進行基因檢測時予以考量。近年來，帕金森病遺傳學領域的知識進展和技術的革新已徹底改變了基因檢測和遺傳咨詢?；驒z測技術從單基因檢測迅速發(fā)展至下一代測序技術，包括外顯子組和基因組測序。因此，用于診斷目的的基因組數據正以前所未有的速度生成，通常需要臨床醫(yī)生具備高度專業(yè)的能力和資源來解讀這些數據。盡管基因分型和測序成本的降低使基因檢測在臨床實踐中得到越來越廣泛的應用，但基因組數據的解釋需求依然限制了其在帕金森病等復雜疾病中的應用。

自1997年發(fā)現(xiàn)SNCA基因錯義突變以來，已確認約20種基因的突變與帕金森病相關（表1），其中至少6個基因與疾病因果關系有明確證據。SNCA、VPS35、PRKN、LRRK2、PINK1和DJ1等基因的突變與單基因型帕金森病的關系持續(xù)存在，這些病例約占所有帕金森病病例的5%。然而，在LRRK2和GBA基因突變中，常見的不完全外顯性使得在臨床中準確評估個體風險變得有限。此外，值得注意的是，這兩個基因中含有一些在某些人群中尤為常見的創(chuàng)始突變。

 

表1：參與帕金森病發(fā)生的基因列表

當患者有家族史或懷疑患有單基因常染色體顯性遺傳性帕金森?。≒D）時，通常會篩查LRRK2和SNCA基因突變。全球范圍內已有多項基因解碼報告稱，帕金森病患者中有攜帶LRRK2突變的病例，其中阿什肯納茲猶太人和突尼斯巴伯人群的發(fā)病率較高，而東亞人群和具有美洲印第安人血統(tǒng)的拉丁美洲人群發(fā)病率較低。LRRK2-G2019S和ROC（復雜的Ras）結構域變異（R1441G/C/H）是與帕金森病相關的最常見變異。盡管運動癥狀和對左旋多巴的反應與特發(fā)性帕金森病沒有顯著區(qū)別，但一些基因解碼表明，非運動癥狀和輕度認知障礙的發(fā)生率較低。此外，基因解碼已證實，LRRK2-G2019S突變的外顯率與年齡相關，攜帶者的外顯率較高。因此，對LRRK2攜帶者進行基因檢測在患者管理和基因解碼中具有重要意義，尤其是考慮到LRRK2激酶抑制劑的臨床試驗已顯示出有前景的治療效果，可能成為單基因LRRK2患者的首個個性化治療方案。

SNCA基因的錯義突變和拷貝數變異（包括重復和三重復制）與單基因常染色體遺傳性帕金森病相關。SNCA攜帶者的臨床表現(xiàn)差異較大，但通常病程較為嚴重，部分SNCA突變和重排與較高的認知障礙、精神病和抑郁癥的發(fā)生率相關。因此，在診治常染色體顯性家族性帕金森病的患者時，應考慮包括LRRK2和SNCA基因的診斷篩查。

PRKN、PINK1和DJ-1基因中的雙等位基因罕見變異與早發(fā)性隱性帕金森?。≒D）持續(xù)相關。這些基因編碼的蛋白質共同作用于線粒體質量控制和調節(jié)途徑。與這些基因變異相關的主要臨床特征通常符合早發(fā)性帕金森病的特點，病程較慢，且對左旋多巴反應良好，但常伴隨肌張力障礙、運動障礙以及較少見的認知能力下降。在家族性早發(fā)性帕金森病或早發(fā)性帕金森病病例中，考慮對PRKN、PINK1和DJ-1基因進行基因檢測，作為診斷和治療方案的一部分是很有價值的。早發(fā)性PRKN相關的帕金森病患者通常對低劑量左旋多巴有長期有效的反應，但在使用多巴胺激動劑后，可能會出現(xiàn)左旋多巴誘導的運動障礙和強迫癥。在一些特定病例中，深腦刺激（DBS）等治療方法也已顯示出積極效果 [44]。

然而，在臨床實踐中，對帕金森病常見風險變異的基因檢測和咨詢的解釋仍然具有一定的挑戰(zhàn)性?；蚪M廣泛關聯(lián)基因解碼（GWAS）已揭示出與散發(fā)性帕金森病相關的潛在易感因素，尤其是LRRK2和SNCA基因 。GBA基因（編碼葡萄糖腦苷脂酶）是導致帕金森病的最常見遺傳因素之一，也是其他突觸核蛋白病的重要風險因素。目前，針對這些突觸核蛋白病的臨床試驗正在進行中。在某些人群中，約15-20%的帕金森病患者攜帶GBA基因的雜合變異，并且這些患者發(fā)展非運動性癥狀，如認知下降和癡呆的風險較高。盡管GBA與帕金森病風險之間的關系較為一致，但大量攜帶該基因變異的個體并未罹患帕金森病，表明該基因的外顯率較低。

另一方面，關于雜合的PRKN和PINK1基因變異是否與帕金森病的發(fā)生相關，存在爭議。有系統(tǒng)性的大規(guī)?；蚪獯a未能證實PINK1基因突變在帕金森病中的作用。鑒于相關基因解碼結果缺乏一致性，且存在爭議，目前并不推薦專門尋找這些特定的雜合基因變異。

目前，基因解碼建議將散發(fā)性晚發(fā)型帕金森病的常規(guī)基因檢測作為標準的臨床實踐。帕金森病是一種復雜的疾病，既涉及遺傳易感性，也與多種環(huán)境因素密切相關。散發(fā)性帕金森病是最常見的類型，占常規(guī)臨床實踐中所有帕金森病病例的大多數。盡管在理解帕金森病的遺傳結構方面已取得顯著進展，但基因檢測如果是基于數據庫比對，則存在一定的困難，尤其是在探索散發(fā)性帕金森病的個體遺傳風險方面。目前，新的多組學方法正在被基因解碼，以預測帕金森病的風險，包括多基因風險評估和多模態(tài)數據整合。

在進行帕金森病基因檢測時，應根據個體的臨床特征，采用適當的遺傳咨詢方式。如果患者具有陽性家族史、早發(fā)型帕金森病或高風險血統(tǒng)（如阿什肯納茲猶太人血統(tǒng)），基因檢測將具有重要價值。盡管強有力的證據表明，單基因帕金森病的基因檢測不僅能用于診斷目的，還能為精準醫(yī)療決策提供依據，但仍存在顯著的局限性，包括變異的外顯率可變性、意義不明確的變異，以及其他易感遺傳因素的影響。鑒于帕金森病的復雜性，建議在進行基因檢測前，患者應與專業(yè)遺傳顧問充分討論其潛在的益處與局限性，包括隱私泄露和歧視的風險。由于目前可以對LRRK2和GBA基因的常見變異進行直接面向消費者的檢測，因此醫(yī)療服務提供者應接受遺傳咨詢方面的培訓，以應對可能出現(xiàn)的各種問題。對臨床醫(yī)生和患者進行全面的遺傳教育和培訓，并推動遺傳服務的普及，將有助于帕金森病基因檢測在全球臨床實踐中的廣泛應用。

基因解碼加深對疾病病因的理解： 帕金森病遺傳學的新時代

帕金森病遺傳學迎來了一個充滿希望的新時代。近年來，針對代表性不足人群的遺傳學基因解碼已經逐步展開，同時也出現(xiàn)了旨在增加帕金森病基因解碼多樣性的聯(lián)盟項目（例如GP2，https://www.gp2.org/）。這些項目的核心目標是將遺傳學發(fā)現(xiàn)廣泛應用于不同人群中。因此，佳學基因檢測領域的一個重要發(fā)展方向將是實施跨種族的GWAS薈萃分析，例如GWAMA和MANTRA，這將有助于整合來自不同祖先群體的遺傳信息，從而進一步揭示這種復雜疾病的病因。隨著來自非歐洲樣本的GWAS數據的大量增加，佳學基因檢測可以提升統(tǒng)計能力，并利用不同人群的LD結構來改善精細定位策略。基因解碼表明，在基因解碼具有高度祖先異質性的樣本時，精細定位的分辨率有顯著提高，而基于歐洲血統(tǒng)數據的精細定位效果則相對較差。

隨著佳學基因檢測對GWAS提名基因座的進一步探索，可能涉及多種分子通路，這些通路會導致感興趣的表型發(fā)生改變。然而，在這些提名的基因座中，因果變異往往難以被直接檢測到。由于LD結構的原因，因果變異可能被位于同一單倍型塊中的其他非因果等位基因所掩蓋。對此，調整基因分型方法以及開發(fā)和應用新的生物信息學工具變得尤為重要。一方面，一些新型的基因分型平臺，如最近創(chuàng)建的Neuro Booster陣列，專注于廣泛覆蓋SNP變異，包括超過180萬個變異（相比以前的陣列，后者僅覆蓋約40萬個變異） ，此外，陣列中還包含了約95,000個與神經系統(tǒng)疾病相關的自定義變異。另一方面，隨著大量公開數據科學方法的出現(xiàn)，佳學基因檢測能夠更加深入地解讀GWAS結果，進一步探討潛在的基因座。精細定位方法為佳學基因檢測提供了一種手段，可以針對特定表型識別致病變異，并解析這些基因座的功能含義。在少數情況下，致病變異位于目標基因座內，且如果突變影響了編碼區(qū)域，將改變蛋白質結構；但更常見的是，致病變異位于不可修飾或調控區(qū)域，導致目標基因產物的失調。共定位方法使佳學基因檢測能夠探索GWAS基因解碼中的基因座是否與組織水平或細胞狀態(tài)特異性表達數量性狀基因座（eQTL數據集）共享致病變異，從而將GWAS中的SNP與基因表達調控相關聯(lián)。此外，功能精細作圖方法幫助佳學基因檢測更好地理解GWAS提名基因座的表觀遺傳特征，例如調控元件的DNA甲基化、組蛋白修飾以及染色質環(huán)的形成。

通過使用先進的高通量長讀測序技術，或許可以識別出影響帕金森病風險的關鍵變異。值得注意的是，致病變異不一定是SNP，也可能是更復雜的基因組變異，比如在短讀測序中容易被忽視的重復擴增或結構變異，或因重復序列或高GC含量而難以進行基因分型的變異。針對非SNP變異的帕金森病基因解碼也開始逐步展開。

盡管整合不同層次的數據（如臨床數據、遺傳學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學）具有一定挑戰(zhàn)性且成本較高，但幸運的是，已經有一些分析流程能夠推動GWAS后分析過程。這些平臺包括大型集成生物數據集，它們能夠實現(xiàn)具體且并行分析的自動化，進而提高可重復性和透明度。隨著佳學基因檢測向前邁進，數據集的標準化和協(xié)調、數據處理的自動化將成為關鍵。例如，GenoML（https://genoml.com/）就是一個示例，它使得遺傳基因解碼中的自動化機器學習成為可能，且在帕金森病遺傳學領域得到了廣泛應用。

總體而言，GWAS后分析的重點是確定分子通路的優(yōu)先級，以及尋找有潛力的生物標志物和藥物開發(fā)靶點。通過在獨立隊列中發(fā)現(xiàn)并驗證潛在的基因解碼結果，佳學基因檢測可以提名需在細胞系和動物模型中進一步評估的通路，或建立相關網絡。此外，目前新的帕金森病遺傳學數據集正在向科研界公開。帕金森病基礎數據計劃（FOUNDIN-帕金森?。≒D））[70] 是一個國際合作性的多年期項目，旨在生成由95個誘導性多能干細胞（iPSC）系組成的大型隊列中的多層分子數據集，數據將用于向多巴胺能（DA）神經元分化的多個時間點進行分析（https://www.foundin帕金森?。≒D）.org/#Foundin帕金森?。≒D），2021年9月20日訪問）。