【佳學(xué)基因檢測(cè)】青少年亨廷頓病及其基因檢測(cè)

1. 青少年亨廷頓病概述

青少年亨廷頓?。↗uvenile Huntington’s Disease, JHD）是亨廷頓病（Huntington’s Disease, HD）的一種罕見(jiàn)早發(fā)型亞型，通常在20歲之前發(fā)病。青少年亨廷頓病(JHD)的病因與HD相同，均由HTT基因突變（即CAG重復(fù)擴(kuò)增）導(dǎo)致，但青少年亨廷頓病(JHD)患者的CAG重復(fù)序列往往比成年HD患者更長(zhǎng)，通常超過(guò)60次。

2. 臨床特征

青少年亨廷頓病(JHD)的臨床表現(xiàn)與成年HD有所不同，主要特征包括：

• 運(yùn)動(dòng)障礙：僵直、震顫、共濟(jì)失調(diào)，而非典型的舞蹈病；
• 認(rèn)知衰退：學(xué)習(xí)困難、記憶力下降、注意力缺陷；
• 行為和精神癥狀：抑郁、焦慮、攻擊性行為、精神病癥狀；
• 癲癇發(fā)作：約30-50%的青少年亨廷頓病(JHD)患者會(huì)出現(xiàn)癲癇，這是與成年HD的重要區(qū)別之一。

3. 基因檢測(cè)與診斷

青少年亨廷頓病(JHD)的確診依賴于HTT基因檢測(cè)，具體步驟如下：

• CAG重復(fù)擴(kuò)增分析：通過(guò)PCR和毛細(xì)管電泳測(cè)定HTT基因中的CAG重復(fù)數(shù)；
• 正常范圍：≤26次CAG重復(fù)；
• 不穩(wěn)定區(qū)：27-35次，可能代代擴(kuò)增，但不會(huì)發(fā)?。?/li>
• 致病突變：≥36次CAG重復(fù)，其中40次及以上會(huì)導(dǎo)致HD，而青少年亨廷頓病(JHD)患者通常超過(guò)60次。

此外，針對(duì)CAG重復(fù)較長(zhǎng)的患者，可能需要**長(zhǎng)片段PCR（long-range PCR）或南方雜交（Southern blot）**進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)，以確認(rèn)重復(fù)擴(kuò)增的確切范圍。

4. 早期篩查與遺傳咨詢

由于青少年亨廷頓病(JHD)具有較強(qiáng)的家族遺傳性，基因檢測(cè)不僅用于患者診斷，也適用于高危家族成員的遺傳咨詢。對(duì)于有HD家族史的兒童，若出現(xiàn)典型癥狀，應(yīng)盡早進(jìn)行基因檢測(cè)，以便制定個(gè)性化的護(hù)理和治療方案。

5. 診斷

兒童亨廷頓?。≒HD)的診斷通常基于臨床判斷，并結(jié)合陽(yáng)性家族史，類似于 AOHD 的診斷。佳學(xué)基因檢測(cè)在的臨床部分段落中提到了兒童期發(fā)病的 HD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于青春期發(fā)病，標(biāo)準(zhǔn)不太具體。但是，有一些重要問(wèn)題需要注意。

首先，兒童亨廷頓?。≒HD)非常罕見(jiàn)，沒(méi)有 HD 專業(yè)知識(shí)的臨床醫(yī)生很可能無(wú)法識(shí)別它。大多數(shù)兒童將由全科醫(yī)生和兒科醫(yī)生而不是 HD 專家看診。因此，誤診的可能性很大。多變且非特異性的臨床表現(xiàn)，例如學(xué)習(xí)成績(jī)下降和行為障礙，可能會(huì)與 ADHD 和 ASD 等疾病混淆。此外，HD 家庭中社會(huì)和家庭環(huán)境混亂的影響顯著增加了 兒童亨廷頓?。≒HD)誤診和/或診斷延遲的可能性。診斷延遲可能在 0 到 21 年之間。一些家長(zhǎng)報(bào)告說(shuō)，診斷延遲使他們慢慢意識(shí)到孩子患有 兒童亨廷頓?。≒HD)。

其次，在家族史為陰性的情況下，孩子患上 HD 的幾率非常小。如果家族史為陰性，大多數(shù)報(bào)告的病例都是被收養(yǎng)的或孤兒。也有一些罕見(jiàn)的病例，其中孩子在父母之前就表現(xiàn)出來(lái)或父母被誤診。

第三，目前除了 DNA 分析之外，沒(méi)有其他測(cè)試可以幫助明確診斷。神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估可能有助于發(fā)現(xiàn)認(rèn)知問(wèn)題，而這些問(wèn)題當(dāng)然不應(yīng)該存在于健康兒童中。腦磁共振成像 (MRI) 可能顯示尾狀萎縮、基底神經(jīng)節(jié) T2 加權(quán)信號(hào)增加和/或白質(zhì)變化 。此外，與基因陰性對(duì)照相比，顱內(nèi)體積和灰質(zhì)及白質(zhì)體積較小，但具體病例可能難以解釋，除非進(jìn)行縱向觀察。

因此，在對(duì)有 兒童亨廷頓病（PHD)風(fēng)險(xiǎn)且父母擔(dān)心其出現(xiàn)癥狀的人進(jìn)行臨床評(píng)估時(shí)，最重要的評(píng)估是隨時(shí)間的變化。任何一次性的臨床組成部分評(píng)估（運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知或 MRI）都不如顯示變化有用。對(duì)于神經(jīng)科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，一次就診時(shí)的運(yùn)動(dòng)特征可能看起來(lái)太細(xì)微而不重要，但如果在下次就診時(shí)這些癥狀惡化（或出現(xiàn)新癥狀），則可能更容易描述。關(guān)于認(rèn)知測(cè)試，如果考慮 JHD，對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的兒童進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試應(yīng)被視為護(hù)理評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。更重要的是，顯示得分隨時(shí)間下降的認(rèn)知測(cè)試應(yīng)表明存在嚴(yán)重問(wèn)題。與 AOHD 的診斷一樣，在診斷 JHD 時(shí)，不僅應(yīng)考慮運(yùn)動(dòng)，還應(yīng)考慮疾病的其他特征，例如認(rèn)知能力下降。

最后，盡管 DNA 分析是做出診斷的最有效方法，但建議謹(jǐn)慎考慮。在一些國(guó)家，強(qiáng)烈反對(duì)或禁止 18 歲以下有亨廷頓氏病風(fēng)險(xiǎn)的人進(jìn)行基因檢測(cè)。亨廷頓氏病的診斷是臨床診斷，DNA 分析只能確認(rèn)診斷。但是，如果不能完全確信亨廷頓氏病家庭兒童表現(xiàn)出的體征和癥狀是由亨廷頓氏病引起的，DNA 分析可能會(huì)適得其反，并且兒童可能無(wú)意中接受了日后發(fā)病的檢測(cè)，包括成人亨廷頓氏病。在許多情況下，建議在排除其他原因并仔細(xì)跟進(jìn)后再考慮診斷 JHD。在考慮基因檢測(cè)之前，行為和運(yùn)動(dòng)癥狀可以同樣好地對(duì)癥治療。它不會(huì)改變遺傳結(jié)果。但是，這可能會(huì)傷害孩子，因?yàn)樗麄儗⒉粫?huì)接受針對(duì)疾病的護(hù)理、跟進(jìn)和/或治療 。一些患有肌張力障礙的兒童可以通過(guò)使用一組 DNA 測(cè)試進(jìn)行調(diào)查后得到診斷。

6、基因檢測(cè)和遺傳性

CAG 重復(fù)序列的長(zhǎng)度與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)。重復(fù)序列越長(zhǎng)，疾病相關(guān)癥狀出現(xiàn)得越早。在 JHD 中，CAG 重復(fù)序列長(zhǎng)度的中位數(shù)約為 60，最長(zhǎng)的報(bào)道重復(fù)序列長(zhǎng)度為 250。然而，報(bào)道的病例的 CAG 重復(fù)序列長(zhǎng)度較低，報(bào)道的最低重復(fù)序列長(zhǎng)度為 45。值得注意的是，報(bào)道的重復(fù)序列長(zhǎng)度低于 50 的 JHD 病例在被診斷出首次出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀時(shí)年齡 > 21。這些病例是否為純青少年亨廷頓病病例仍有待商榷。值得注意的是，大多數(shù)等位基因都是通過(guò)基于聚合酶鏈反應(yīng) (PCR) 的檢測(cè)方法檢測(cè)出來(lái)的。然而，如果等位基因大于 100 個(gè) CAG 重復(fù)，過(guò)去可能只能通過(guò)基因組 DNA 的南方印跡分析檢測(cè)到它們，因?yàn)榉浅４蟮牡任换虻?PCR 擴(kuò)增效果不佳。諸如三重引物 PCR 檢測(cè)等最新技術(shù)可以克服這一問(wèn)題并檢測(cè)出 HE 等位基因。

下一代在更年輕時(shí)發(fā)病被稱為預(yù)期。與母系傳播相比，JHD 通過(guò)父系傳播發(fā)生的可能性更高。父系傳播的青少年亨廷頓病的代際 CAG 變化通常大于母系傳播的青少年亨廷頓病。然而，這并不會(huì)導(dǎo)致父系遺傳的 青少年亨廷頓病更早發(fā)病。

7、從家庭的角度看待青少年亨廷頓病

撫養(yǎng)患有 兒童亨廷頓?。≒HD)的孩子的社會(huì)心理影響是巨大的。父母?jìng)儽硎?，他們一開(kāi)始會(huì)否認(rèn)，然后才意識(shí)到自己的孩子有問(wèn)題。盡管醫(yī)療保健專業(yè)人員對(duì)青少年亨廷頓病的認(rèn)識(shí)不斷提高，但其對(duì)家庭的更廣泛的社會(huì)心理影響仍然被忽視。發(fā)病年齡和疾病進(jìn)展的差異給這些患者帶來(lái)了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。此外，它還可能導(dǎo)致兒童時(shí)期的學(xué)校困難、青少年時(shí)期的同齡人問(wèn)題以及成年后的生殖問(wèn)題。這些對(duì)于目睹孩子錯(cuò)過(guò)該年齡段典型經(jīng)歷和里程碑的孩子和父母來(lái)說(shuō)都是令人痛心的。行為、運(yùn)動(dòng)和溝通困難進(jìn)一步加劇了家庭關(guān)系的壓力。

在家中解決上述問(wèn)題并為孩子協(xié)調(diào)復(fù)雜的醫(yī)療保健，通常會(huì)導(dǎo)致家庭通過(guò)經(jīng)驗(yàn)成為專家。他們的觀察對(duì)于區(qū)分早期癥狀與正常的兒童或青少年行為非常有用。重要的是，向醫(yī)生傳達(dá)這些信息的程度或方式也表明了他們洞察力和應(yīng)對(duì)診斷的能力。無(wú)法治愈的疾病所帶來(lái)的悲痛可能與孤獨(dú)感加劇，而這種孤獨(dú)感源于青少年亨廷頓氏病的罕見(jiàn)性。積極傾聽(tīng)，并相應(yīng)地調(diào)整咨詢和隨訪，可以成為提供支持和判斷適當(dāng)診斷時(shí)機(jī)的有效方式?？傮w而言，確定對(duì)家庭（通常是主要照料者）的影響對(duì)于更全面地了解青少年亨廷頓氏病和改善所有患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。JOIN-HD 登記處還將收集家庭和照料者與青少年亨廷頓氏病的經(jīng)歷的證據(jù)，以鞏固我們對(duì)該疾病及其最佳治療方法的理解。

5. 未來(lái)展望

目前青少年亨廷頓病(JHD)尚無(wú)治愈方法，治療主要集中于癥狀管理和生活質(zhì)量改善。然而，基因沉默療法（如HTT RNA干擾和反義寡核苷酸治療）正在成為青少年亨廷頓病(JHD)研究的重要方向。未來(lái)，精準(zhǔn)醫(yī)療和基因編輯技術(shù)可能為青少年亨廷頓病(JHD)患者帶來(lái)突破性的治療選擇。

總結(jié)：青少年亨廷頓病(JHD)是一種罕見(jiàn)且嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，其確診依賴HTT基因CAG重復(fù)擴(kuò)增的檢測(cè)。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和新型療法的開(kāi)發(fā)，未來(lái)青少年亨廷頓病(JHD)的診斷和治療將更加精準(zhǔn)和個(gè)性化。