【佳學基因檢測】特發(fā)性震顫的基因檢測的充實依據(jù)

特發(fā)性震顫的診斷與治療的新進展

有許多報告表明,遺傳因素在特發(fā)性震顫特發(fā)性震顫（ET)的病因發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用,這促使人們繼續(xù)尋找可能的遺傳標記。在特發(fā)性震顫特發(fā)性震顫（ET)家族中的連鎖研究已經確定了4個基因/位點與家族性特發(fā)性震顫特發(fā)性震顫（ET)相關,而且確定了致病基因。全基因組關聯(lián)研究(GWAS)描述了與特發(fā)性震顫（ET)相關的LINGO1、SLC1A2、STK32B、PPARGC1A和CTNNA3中的幾個變異。另外,針對候選變異進行的病例對照關聯(lián)研究未能令人信服地將任何基因與特發(fā)性震顫（ET)風險聯(lián)系起來。外顯子組研究描述了幾個基因與家族性特發(fā)性震顫（ET)相關(FUS、HTRA2、TENM4、SORT1、SCN11A、NOTCH2NLC、NOS3、KCNS2、HAPLN4、USP46、CACNA1G、SLIT3、CCDC183、MMP10和GPR151),它們在單個家族中發(fā)現(xiàn),同樣在其他家族或其他群體中未被發(fā)現(xiàn),這表明其中一些可能是私有多態(tài)性。對特發(fā)性震顫（ET)的致病基因的尋找仍在不斷進行之中。

為什么要開展特發(fā)性震顫基因檢測？

特發(fā)性震顫（ET)高度常見,發(fā)生在不同民族背景的人群中。根據(jù)《特發(fā)性震顫基因檢測的大數(shù)據(jù)分析》全球人，口中特發(fā)性震顫（ET)的患病率估計為0.32%-1.33%。特發(fā)性震顫（ET)的患病率隨年齡每增加10歲而增加74%,在一些研究中老年人中達到>20%。特發(fā)性震顫（ET)的患病率也因地理區(qū)域而異。特發(fā)性震顫（ET)的發(fā)病年齡呈雙峰分布,因此可分為青年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)和老年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)。青年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)病例更有可能有震顫的家族史,而老年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)病例通常有更快的疾病進展。盡管在自然病程和可能的某些生理特征方面存在明顯差異,但青年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)和老年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)似乎賊終都會達到同樣的病理終點,因為在這兩組之間的尸體檢查中沒有發(fā)現(xiàn)區(qū)別性病理特征。賊后,除了青年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)可能對酒精更敏感外,沒有確鑿證據(jù)表明發(fā)病年齡能預測特發(fā)性震顫（ET)對藥物的反應。

2018年,運動障礙學會專家組建議將特發(fā)性震顫（ET)診斷為至少3年的雙側上肢動作性震顫的孤立震顫綜合征,伴或不伴其他身體部位如頭部、聲音或下肢的震顫,且沒有其他神經系統(tǒng)體征,如dystonia、共濟失調和帕金森綜合征。雖然這些標準為研究提供了有用的指導,但越來越多的證據(jù)表明,54-85%符合特發(fā)性震顫（ET)診斷標準的患者也存在上述神經系統(tǒng)體征(如dystonia、共濟失調和帕金森綜合征),一些專家將這一病例組稱為"特發(fā)性震顫（ET)-plus"的有爭議術語。毫無疑問,特發(fā)性震顫（ET)可以有異質性的臨床表現(xiàn),但將"特發(fā)性震顫（ET)-plus"作為描述特發(fā)性震顫（ET)異質性的有用概念還存在激烈辯論。賊近的一項神經病理學研究發(fā)現(xiàn),特發(fā)性震顫（ET)病例中伴有或不伴有這些相關神經系統(tǒng)體征在小腦病理學上沒有差異,另一項臨床研究發(fā)現(xiàn),特發(fā)性震顫（ET)患者出現(xiàn)這些額外神經系統(tǒng)體征與病程持續(xù)時間相關,表明這些體征可能是疾病自然演進的一部分。 

特發(fā)性震顫（ET)是一種進行性疾病。在疾病過程中,震顫振幅逐漸增大,從而導致殘障,干擾日常生活活動。到目前為止,還沒有特發(fā)性震顫（ET)的病因治療藥物。另一方面,有幾種藥物和手術可用于癥狀治療。特發(fā)性震顫（ET)的一線治療藥物是普米酮和普萘洛爾。然而,只有約50%的特發(fā)性震顫（ET)患者對一線治療有反應,震顫抑制效果僅約50%。托品酯和苯二氮卓類可作為二線治療藥物。許多這些藥物會產生副作用,如鎮(zhèn)靜和認知功能障礙,尤其是在老年人群中。肉毒桿菌素注射可能抑制特發(fā)性震顫（ET)患者的震顫,但有時會導致手部肌肉無力。手術治療選擇可高效治療特發(fā)性震顫（ET)。靶向丘腦腹側中間核(接受小腦輸出信號)的深部腦刺激術可顯著抑制震顫。值得注意的是,接受深部腦刺激治療的一部分特發(fā)性震顫（ET)患者會出現(xiàn)"習慣性"現(xiàn)象,即震顫逐漸反復,需要增加深部腦刺激強度。增加深部腦刺激強度可能會非特異性刺激鄰近腦區(qū),導致構音障礙和/或異常感覺等副作用。此外,利用聚焦超聲對視丘進行靶向損毀也是抑制震顫的另一種方法。同樣,一些患者在5年隨訪期間可能會出現(xiàn)震顫逐漸反復。習慣現(xiàn)象被假設與抑制與震顫相關的腦電振蕩后,腦部環(huán)路重組有關。總之,盡管有一些藥物和手術可用于癥狀治療,但許多特發(fā)性震顫（ET)患者仍然反應不理想并出現(xiàn)副作用。因此,針對震顫發(fā)生源頭的靶向療法有望成為特發(fā)性震顫（ET)新療法的開發(fā)方向。

檢測這個基因可以預測一種特發(fā)性震顫的病因

GABA 介導機制與震顫之間的聯(lián)系得到了 GABA 能藥物和酒精對震顫的治療效果的支持，大約三分之二的 ET 患者報告稱飲酒后出現(xiàn)震顫反應。因此，有人推測 ET 中存在 GABA 能神經傳遞不足。ET 患者大腦中 GABA 能功能障礙的位置在哪里？有人推測小腦回路中存在幾個位置：1) 小腦深部核，2) 小腦皮層，3) 橄欖下核，佳學基因研究了其中的每一個證據(jù)。

ET 的病理特征之一是適度的浦肯野細胞損失。由于浦肯野細胞是 GABA 能細胞，這可能導致 GABA 能神經傳遞不足至小腦深部核。然而，尚未對尸檢胚胎移植患者腦內浦肯野細胞末端或小腦深部核水平的突觸數(shù)量進行詳細的病理分析。另一方面，磁共振波譜 (MRS) 研究未顯示胚胎移植患者和對照組齒狀核中 GABA 濃度存在差異。胚胎齒狀核的尸檢分析表明 GABAA 和 GABAB 受體水平降低，這可能預示著對 GABA 能藥物的反應性降低。因此，有人提出了更復雜的 GABA 能機制，即可能發(fā)生突觸外 GABA 受體的補償性上調，從而解釋酒精反應性。一項計算機建模研究模擬了 GABAA α1 受體亞基的逐漸喪失和 GABAA α2/3 受體亞基的補償性上調的影響，表明此類變化可產生神經元振蕩活動，隨后導致震顫。然而，在死后胚胎移植腦的深部小腦核中，特定類型的 GABA 受體的補償性上調尚未得到證實，這將是未來研究的重要課題。

第二個可能出現(xiàn) GABA 能失調的位置是小腦皮層（即浦肯野細胞）。浦肯野細胞具有很強的起搏活性，受到來自各種中間神經元（包括星狀細胞和籃狀細胞）的 GABA 能神經傳遞的嚴格調控。這些細胞中 GABA 能輸入的缺失會極大地改變浦肯野細胞的放電模式。在尸檢中，胚胎移植小腦中的籃狀細胞在浦肯野細胞軸突起始段周圍形成密集而復雜的軸突，這可能會改變浦肯野細胞的生理學。另一個獨立證據(jù)來自全基因組關聯(lián)研究 (GWAS)，該研究確定了一種名為富含亮氨酸的 repat 和免疫球蛋白樣結構域蛋白 1 (LINGO1) 的基因與 ET 相關。雖然 LINGO-1 對調節(jié)髓鞘形成很重要，但 LINGO-1 也富含籃狀細胞軸突。有趣的是，表達 LINGO-1 的籃狀細胞突起似乎在 ET 小腦中特別細長，這為小腦中間神經元在 ET 中的作用提供了另一個線索。浦肯野細胞生理學很可能由這些中間神經元通過 GABA 受體調節(jié)。有趣的是，敲除小鼠的 GABAA 受體 α1 亞基可導致震顫，后續(xù)研究表明，敲除浦肯野細胞特異性 GABAA 受體 α1 亞基足以產生這種震顫，進一步支持了 GABA 能神經傳遞到浦肯野細胞在震顫中的重要性。然而，不清楚這些 GABA 能受體在浦肯野細胞上的確切作用位點（樹突、胞體和軸突），所涉及的特定 GABA 受體亞型仍未確定。雖然籃狀細胞軸突突起表達谷氨酸脫羧酶，表明其本質上是 GABA 能的，但浦肯野細胞的軸突起始段是否表達 GABA 受體尚不清楚。有人提出，籃狀細胞通過改變電場的觸覺機制來調節(jié)浦肯野細胞軸突起始節(jié)段，而不是通過 GABA 能神經傳遞。如果是這樣的話，浦肯野細胞特異性 GABAA 受體 α1 亞基敲除小鼠的震顫不太可能來自籃狀細胞-浦肯野細胞軸突起始節(jié)段界面。

第三個可能的位置是下橄欖核，它從小腦深部核接收 GABA 能輸入。這些 GABA 能輸入可以調節(jié)下橄欖核神經元放電的同步性，進而影響下游浦肯野細胞中復雜的尖峰時間和頻率。有人提出，這種 GABA 能輸入的缺失會導致下橄欖核肥大和眼腭震顫。在 ET 中，這部分 GABA 能功能障礙的研究較少。

為了進一步確定 ET 中 GABA 能功能障礙的部位，一項使用 11C-氟馬西尼評估 GABA 能神經傳遞的 PET 研究顯示，ET 小腦、丘腦腹外側部和運動前皮質中的配體結合增加，這表明小腦外多個區(qū)域的 GABA 失調在震顫中也可能很重要。目前，一項臨床試驗正在測試一種突觸和突觸外 GABAA 受體的正向變構調節(jié)劑，它可以成為 ET 的新型治療劑。