【佳學(xué)基因檢測(cè)】基于智能算法（AI)的基因解碼解密基因突變的臨床意義

在對(duì)癌癥和腫瘤發(fā)生的原因進(jìn)行分析、探究后，佳學(xué)基因指出BRCA2基因突變與乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。顯著相關(guān)，說(shuō)明在特定的位置發(fā)生突變后，攜帶有這些突變的人必然會(huì)罹患癌癥。然而在許多患者身上發(fā)現(xiàn)的BRCA2基因的變異尚未得到更多病例的驗(yàn)證，導(dǎo)致意義不明變異（variant of uncertain significance, VUS）的數(shù)量激增。這是目前基于數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的基因檢測(cè)在臨床上應(yīng)用的一個(gè)主要問題。

那么如何才能探明患者或者受檢者身上數(shù)據(jù)中未記載的新發(fā)突變（VUS）的意義呢？BRCA2可以做為一個(gè)良好的例子來(lái)說(shuō)明一個(gè)創(chuàng)新的技術(shù)是如何增加基因測(cè)序后所揭示出來(lái)的眾多意義未明突變的臨床意義的。在這里，佳學(xué)基因黃家學(xué)博士通過介紹基因解碼技術(shù)，為我們解析人類基因信息應(yīng)用的前沿進(jìn)展！

黃家學(xué)博士介紹說(shuō)，“在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）的臨床變異數(shù)據(jù)庫(kù)中，BRCA2基因有4565個(gè)不同的臨床意義未明的基因突變。世界各地?cái)?shù)以千計(jì)的人都被測(cè)出了這些變異，而且每天還在增加更多的變異。醫(yī)生和基因檢測(cè)公司卻不知道這些特定變異的臨床意義，也沒有辦法根據(jù)這些變異來(lái)選擇預(yù)防和治療乳腺癌或卵巢癌的方法。”

于是黃家學(xué)博士啟動(dòng)并創(chuàng)立了基因解碼技術(shù)。將已知的BRCA2基因變異檢測(cè)中獲得的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)與接受基因檢測(cè)的女性的臨床信息進(jìn)行對(duì)比分析，建立一種基于知識(shí)的智能分析邏輯。盡管，佳學(xué)基因沒有透露點(diǎn)這種邏輯背后的具體計(jì)算程序，但是據(jù)接近黃家學(xué)博士的專業(yè)技術(shù)人員說(shuō)，佳學(xué)基因采用的是一種基于結(jié)構(gòu)與功能相互關(guān)系的分析評(píng)價(jià)依據(jù)。如果這一說(shuō)法是正確的，它應(yīng)當(dāng)是業(yè)內(nèi)更先進(jìn)的一種個(gè)性化基因突變的分析方法。據(jù)稱，采用這種新的分析方法，單是以前未知的上百種意義不確定的BRCA2變異（BRCA2 VUS）的臨床意義，被佳學(xué)基因賦予了更為清晰的具有指導(dǎo)意義的檢測(cè)報(bào)告。沒有這種新型的檢分析技術(shù)，這些患者的報(bào)告就會(huì)是陰性的。從應(yīng)用的效果來(lái)講，沒基因基因解碼，對(duì)這些患者所做的基因檢測(cè)實(shí)際上是沒有意義的。而基因解碼的結(jié)果也為采用基因解碼報(bào)告的醫(yī)生提供了證偽和創(chuàng)新的素材，而這是目前國(guó)際先進(jìn)研究性論文的通用判斷程序。

在驗(yàn)證基因解碼的理論基礎(chǔ)的過程中，研究團(tuán)隊(duì)使用了一種稱為同源介導(dǎo)DNA修復(fù)（a homology-directed DNA repair, HDR）的方法來(lái)確定許多意義不明的基因突變（更為正確的描述方式應(yīng)當(dāng)是“基因序列變化”，佳學(xué)基因?yàn)榱烁玫膫鬟f基因信息的價(jià)值，致力于用基因序列變化取代基因突變這一說(shuō)法。而基因序列變化現(xiàn)在已經(jīng)是國(guó)際上通用的說(shuō)法，基因突變反而越來(lái)約少地被應(yīng)用）對(duì)BRCA2 DNA損傷修復(fù)活性的影響?；蚪獯a科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，該技術(shù)體系不需要通過具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的患者數(shù)目就可以明確區(qū)分BRCA2基因中已知的致病性變異和良性變異。基因解碼團(tuán)隊(duì)完善這一技術(shù)后，用已經(jīng)驗(yàn)證過的基因序列變化去證明基因解碼體系的正確性，而用這一方法去為BRCA2上其他沒有在足夠患者身上發(fā)現(xiàn)的基因序列變化提供清析、明確的解碼結(jié)果。在這一過程中，佳學(xué)基因采用和吸納了ACMG/AMP的規(guī)則。因此，基因解碼的結(jié)果可以用于國(guó)際科研同行的承認(rèn)。

人體變異序列的結(jié)構(gòu)功能分析方法的工作流程

基因解碼團(tuán)隊(duì)通過使用同源介導(dǎo)DNA修復(fù)評(píng)估了BRCA2蛋白質(zhì)上負(fù)責(zé)與DNA上的其他區(qū)域的252個(gè)基因突變位點(diǎn)，確定其中90個(gè)序列變化改變了BRCA2基因的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。正如一把椅子失去了兩個(gè)椅子腿，不再能夠用來(lái)坐人?；蛲蛔兪沟肂RCA2的結(jié)構(gòu)和形態(tài)都發(fā)生了變化，進(jìn)而失去了正常人正常的蛋白質(zhì)所具有的功能。采用基因解碼分析方法，佳學(xué)基因確定了另外的162個(gè)基因序列變化影響了BRCA2的功能，這些變化是腫瘤發(fā)生的致病突變和風(fēng)險(xiǎn)突變，而其他的突變則是新分析方法下的意義不明確突變，這一數(shù)目降低了57%。

采用新方法分析的186個(gè)錯(cuò)義基因突變中，過去有154個(gè)被歸類為沒有功能變化證據(jù)的序列突變數(shù)據(jù)的BRCA2。但是在應(yīng)用基因解碼分析后，86%（132/154）的基因突變被給與明確的臨床結(jié)論，即被重新分類為可能致病性/致病性（39/132）或可能良性/良性（93/132）。采用新的分析方法后，改變了1900人的基因檢測(cè)結(jié)果。這些人因?yàn)榈玫搅四[瘤風(fēng)險(xiǎn)提示和腫瘤遺傳性提示，而使得他們的家庭得到更為有效的健康管理和優(yōu)生優(yōu)育計(jì)劃。

黃家學(xué)教授說(shuō)，“采用基因解碼技術(shù)研究后，將近86%的以前不能給出明確結(jié)果的存在于BRCA2上的基因突變被重新歸類為良性或致病性，這是一種新的將功能分析ACMG/AMP信息相結(jié)合的嘗試，結(jié)果顯示它非常有效。這些結(jié)果將女性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和腫瘤的致病性分析產(chǎn)生積極影響，因?yàn)榛颊邔⒅雷约后w內(nèi)以前分析是陰性的報(bào)告進(jìn)一步明確為是良性的還是致病的。”

HDR功能數(shù)據(jù)對(duì)類似ACMG/AMP模型的變異分類的影響，也在國(guó)際上開始得到應(yīng)用并得到驗(yàn)證，大家可以參閱American Journal of Human Genetics, 108(2021), pp. 458-468。

黃家學(xué)教授表示，目前仍有海量的基因變異沒有發(fā)現(xiàn)臨床意義，通過數(shù)據(jù)整合和算法分析等手段，解讀出它們的臨床意義，幫助醫(yī)生更好地進(jìn)行醫(yī)療決策，是佳學(xué)基因解碼人員的目標(biāo)。

對(duì)于癌癥，早預(yù)警、早預(yù)防至關(guān)重要。遺傳性腫瘤基因檢測(cè)能夠提示癌癥風(fēng)險(xiǎn)，幫助醫(yī)生和就診者及時(shí)制定針對(duì)性方案，以免錯(cuò)過干預(yù)或治療的賊佳時(shí)機(jī)。

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