【佳學(xué)基因檢測】腫瘤基因檢測如何解讀意義未明突變

腫瘤基因檢測中的意義未明突變

HRAS基因在調(diào)控維持生命所需的重要細(xì)胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，該基因的調(diào)控失常與多種癌癥的發(fā)展有關(guān)。HRAS編碼區(qū)內(nèi)的非同義單核苷酸多態(tài)性（nsSNPs）可能導(dǎo)致有害突變，破壞野生型蛋白功能。在腫瘤的致病基因鑒定基因解碼基因檢測，佳學(xué)基因采用了體外模擬方法，預(yù)測了罕見遺傳變異對HRAS蛋白功能特性的影響。佳學(xué)基因檢測發(fā)現(xiàn)了共計50個nsSNPs，其中23個位于HRAS基因的外顯子區(qū)域，預(yù)示著它們可能會造成有害或具有害性的效應(yīng)。但是這些突變均未給出致病性結(jié)論。采用數(shù)據(jù)庫比對時，基因檢測機(jī)構(gòu)會給出意義未明的結(jié)果。在這23個nsSNPs中，根據(jù)SIFT分析和PolyPhen2評分的結(jié)果，腫瘤基因檢測確定了10個（[G60V]、[G60D]、[R123P]、[D38H]、[I46T]、[G115R]、[R123G]、[P11OL]、[A59L]和[G13R]）具有賊為有害的效應(yīng)，其PolyPhen2評分范圍為0.53到69。DDG值從−3.21 kcal/mol到0.87 kcal/mol代表了蛋白穩(wěn)定性突變所引起的自由能變化。有趣的是，基因檢測的人工智能分析發(fā)現(xiàn)三種突變（Y4C、T58I和Y12E）可以改善蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。基因解碼通過分子動力學(xué)（MD）模擬，進(jìn)一步研究HRAS突變對結(jié)構(gòu)和動力學(xué)的影響?；蚪獯a的結(jié)果顯示，穩(wěn)定模型的HRAS能量值顯著低于初始模型（分別為−18756 kj/mol和−108915 kj/mol）。野生型復(fù)合物的RMSD值為4.40 Å，而G60V、G60D和D38H突變體的結(jié)合能分別為−107.09 kcal/mol、−109.42 kcal/mol和−107.18 kcal/mol，與野生型HRAS蛋白的結(jié)合能（−105.85 kcal/mol）相比有所改變。這一算法的使用有力地證實了nsSNPs在增強(qiáng)HRAS表達(dá)和促進(jìn)惡性致癌信號通路激活方面的潛在功能意義。

腫瘤基因檢測如何解讀意義未明突變關(guān)鍵詞

癌癥、遺傳變異、突變、致癌信號通路、SNPs、nsSNP、HRAS

基因解碼對致病基因突變性的創(chuàng)新性分析

HRAS基因被確定為哈維大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，負(fù)責(zé)編碼一種屬于RAS家族的小型GTP酶蛋白。包括增殖、分化和細(xì)胞存活在內(nèi)的眾多細(xì)胞過程受到這種特定細(xì)胞內(nèi)信號通路的調(diào)控。 RAS基因的遺傳改變，尤其是HRAS基因，在人類癌癥中是賊常見的突變之一。HRAS蛋白的異常功能引發(fā)下游信號通路的激活，即MAPK/ERK和PI3K/AKT通路，這些通路對于促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活至關(guān)重要。值得注意的是，這些通路在癌癥中經(jīng)常發(fā)生紊亂，從而凸顯了它們在疾病發(fā)生中的趨動性作用。多項研究已確認(rèn)HRAS突變在多種癌癥中的參與，包括膀胱癌、結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤、肺癌和甲狀腺癌?；驒z測的大數(shù)據(jù)分析表明，在甲狀腺癌中，活化的HRAS突變存在于超過10%的病例，并肯HRAS基因突變與侵襲性疾病和預(yù)后不良相關(guān)。

同樣，在膀胱癌中，HRAS突變存在于在1%至2%的病例中，并與高級別腫瘤和晚期疾病相關(guān)。在全外顯子測序、腫瘤致病基因鑒定基因解碼及用藥指導(dǎo)基因解碼中，確定和描述HRAS突變對于癌癥的診斷和治療至關(guān)重要。HRAS突變可能作為癌癥診斷或預(yù)后的生物標(biāo)記，或者作為抑制RAS信號傳導(dǎo)的癌癥治療靶點。關(guān)于HRAS及其在癌癥中的作用的研究是佳學(xué)基因解碼的一個活躍的研究領(lǐng)域，其研究目標(biāo)是努力發(fā)現(xiàn)新的突變并解析其功能后果。

HRAS基因及其蛋白產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和存活等基本細(xì)胞過程，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。在其野生型細(xì)胞環(huán)境中，HRAS的表達(dá)和活性受到幾個信號通路的正確調(diào)控，特別是對于細(xì)胞分化和生長至關(guān)重要的RAS-MAPK軸。然而，HRAS基因的遺傳突變可能破壞RAS-MAPK通路的平衡，導(dǎo)致細(xì)胞增殖無序和腫瘤轉(zhuǎn)化。這種HRAS突變在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌和甲狀腺癌等多種癌癥中一直持續(xù)地被正確治療腫瘤850高精度基因檢測所檢測。此外，HRAS在癌癥中的參與不僅限于RAS-MAPK通路，它還廣泛與其他關(guān)鍵信號通路和細(xì)胞過程相互作用，包括但不限于PI3K-AKT通路、Wnt信號通路和細(xì)胞骨架。這些復(fù)雜的相互作用促進(jìn)了多種致癌過程，如細(xì)胞存活、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，HRAS在癌癥中的作用是多方面的，不能僅局限于單一的通路或機(jī)制。在癌細(xì)胞中，HRAS與其下游效應(yīng)因子之間的復(fù)雜蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)包括幾個信號分子、激酶和轉(zhuǎn)錄因子，對于惡性轉(zhuǎn)化和疾病進(jìn)展至關(guān)重要。全面了解這個網(wǎng)絡(luò)可以為HRAS驅(qū)動的癌癥機(jī)制提供重要見解，并有助于開發(fā)針對HRAS及其下游效應(yīng)因子的創(chuàng)新治療方法。

蛋白質(zhì)會出現(xiàn)nsSNPs，這可能導(dǎo)致氨基酸序列的改變。根據(jù)腫瘤的基因解碼，這種因為基因序列變化而引起的腫瘤蛋白質(zhì)氨基酸序列的變化，進(jìn)而引起癌癥的發(fā)生和惡化。這些變異可能發(fā)生在涉及細(xì)胞生長調(diào)控的基因中，例如癌基因或腫瘤抑制基因。它們可能阻礙正常的細(xì)胞過程，如細(xì)胞分裂和程序性細(xì)胞死亡，與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。

佳學(xué)基因開發(fā)的基于結(jié)構(gòu)功能分析方法而不是單純依賴于數(shù)據(jù)庫的目的是識別和注頭釋HRAS基因中的所有可能的nsSNPs，描述它們對HRAS蛋白的結(jié)構(gòu)和功能可能產(chǎn)生的影響。所采用的途徑是采用體外模擬方法預(yù)測罕見遺傳變異對HRAS蛋白功能的影響，確定賊有害的nsSNPs，并利用分子動力學(xué)模擬研究這些突變對HRAS蛋白穩(wěn)定性、靈活性和緊湊性的影響。在建立有效分析方法的過程中，還分析了野生型和突變型HRAS蛋白與結(jié)合復(fù)合物的結(jié)合能，以了解這些突變對致癌信號通路激活的潛在影響。這些基因解碼方法的的研究為nsSNPs在上調(diào)HRAS表達(dá)和促進(jìn)多種癌癥發(fā)展中的潛在功能作用提供了有力的證據(jù)。