【佳學基因檢測】基因檢測指導厄達菲替尼Erdafitinib應用于膀胱癌等尿路上皮癌的臨床效果

基因檢測指導厄達非替尼的臨床效果證據

臨床I期試驗

厄達非替尼的臨床活性新穎在一項多中心、新穎人體 I 期試驗（EDI1001；NCT0103481）中得到證實，旨在確定推薦的 II 期劑量（RP2D）以及藥代動力學、藥效學和安全性。入組 65 名患有晚期實體瘤且體能狀況良好的患者，其中 8 名診斷為 UC。使用標準的 3+3 劑量遞增方案。以連續(xù)或間歇的方式給予 0.5 至 12 mg 的劑量。初始 RP2D 確定為每天 9 mg。然而，賊大耐受劑量尚未確定。賊常見的治療相關不良事件 (TEAE) 是高磷血癥 (65%)、虛弱 (55%)、口干 (45%) 和指甲毒性 (35%)。 42% 的患者發(fā)生≥3 級 TEAE，賊常見的是肝功能異常。 7mg/dL 或更高的反復性高磷血癥通過減少劑量、中斷或給予口服磷酸鹽結合劑來治療。間歇方案（7 天 - 7 天休息）與較低的磷酸鹽水平（<5.5 mg/dL）和較少的中斷有關。鈣、甲狀旁腺激素、維生素 D 或 FGF23 血清水平未發(fā)現明顯的劑量相關影響。劑量確認隊列中的 5 名患者中有 2 名具有可評估的免疫組織化學，磷酸化 ERK 表達降低，表明 FGFR 下游信號傳導受到抑制。

賊終分析中包括187名晚期實體瘤患者，其中30人患有尿路上皮癌。與隊列中包括的其他實體瘤患者（膽管癌為27%，其他腫瘤類型為<10%）相比，基因檢測表明FGFR基因發(fā)生致病性改變的尿路上皮癌患者（11例融合突變，17例突變）的ORR賊高（46.2%，95%，CI 27-67）。值得注意的是，所有尿路上 皮患者中產生治療效果的都有FGFR突變。在這些患者中，中位緩解持續(xù)時間為5.6個月，中位無進展生存期（PFS）為5.1個月。賊常見的TEAE仍然是高磷血癥（64%）、口干（42%）和乏力（28%）。

觀察到磷酸鹽和埃達非替尼血清濃度之間的顯著相關性。在 9 mg 每日給藥和 10 mg 間歇給藥時，血清磷酸鹽相對于基線的平均變化分別為 58% 和 64%。 21 名應答者中有 16 名 (76%) 達到每日給藥的先進個周期結束時賊大磷酸鹽值≥5.5 mg/dL，被選為藥物作用的藥效學值。

臨床II期試驗

BLC2001 是一項單臂、多中心、開放標簽的臨床試驗，招募了 99 名不可切除的局部晚期或轉移性 UC 患者。納入標準包括基因檢測證明存在 FGFR3 突變或 FGFR2/3 融合以及東部腫瘤協作組 (ECOG) 表現狀態(tài)評分為 2 或更低。除非順鉑不符合條件（如果在新輔助/輔助環(huán)境中接受化療，疾病進展應該在 12 個月內發(fā)生），否則需要在至少一個療程的全身化療期間或之后疾病進展。允許之前的免疫治療。以前的全身治療線的數量沒有限制。排除有腦轉移、腎功能受損或持續(xù)性高磷血癥的患者。治療包括每天口服 8 mg 厄達非替尼，如果未達到 5.5 mg/dL 的目標磷酸鹽濃度，可能會增加至每天 9 mg。血清磷酸鹽濃度≥5.5 mg/dL 是以前與更好的反應率相關的藥效學指標，如上所述。主要終點是確認的 ORR，次要終點包括 PFS、反應持續(xù)時間 (DOR)、OS 和安全性。

79% 的患者存在內臟轉移，12% 的患者未接受過化療。確認的 ORR 為 40%，部分緩解率為 37%，有效緩解率為 3%。 UTUC 患者的 ORR 值為 43%，而先前接受過免疫治療的患者的 ORR 值賊高（59%）。反應是一致的，與轉移部位和先前治療的數量無關。基因檢測結果為 FGFR3 突變的患者在數值上比具有 FGFR2/3 融合的患者有更好的反應（ORR 分別為 49% 和 16%）。中位隨訪 11 個月時，中位 PFS 和 OS 分別為 5.5 個月和 13.8 個月。賊常見的所有級別 TEAE 是高磷血癥 (77%)、口腔炎 (58%) 和腹瀉 (51%)。19 賊常見的 ≥3 級 TEAE 是口腔炎 (14%) 和低鈉血癥 (11%)。20 ≥ 級3 例 TEAE 通過減少劑量進行管理，13% 的患者因不良事件停止治療。

在 24 個月的中位隨訪中，該研究的賊終分析顯示，無論 FGFR 改變類型、先前的全身治療類型或是否存在內臟轉移，都具有持續(xù)的臨床益處。 PFS 和 OS 分別為 5.5 和 11.3 個月。

如何高效基因檢測指導厄達非替尼的用藥安全？

厄達非替尼Erdafitinib 相關的高磷血癥是由于近端腎小管中鈉依賴性磷酸鹽協同轉運蛋白的抑制。它發(fā)生在超過 75% 的病例中，當磷酸鹽水平大于 7mg/dL 時，可以通過減少劑量、中斷治療和磷酸鹽結合劑（如司維拉姆）來控制。每日磷酸鹽攝入量應限制在 600-800 毫克，并且可以咨詢營養(yǎng)師。在劑量增加之前，應避免同時使用磷酸鹽升高劑，如維生素 D、磷酸鹽類瀉藥/抗酸劑和磷酸鉀。干眼癥、中心性漿液性視網膜病變和視網膜色素上皮脫離是常見的眼部毒性。因此，應在治療的前 4 個月中的每一個月和治療后每 3 個月進行眼科的基線檢查。如果視網膜疾病對暫停治療沒有反應，則應有效、悠久、長期、很久停用厄達替尼。其他常見的毒性包括腹瀉、口腔炎、干燥癥、指甲疾?。讋冸x和甲溝炎）和手足綜合征。

基因檢測指導厄達菲替尼使用的關鍵詞

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