【佳學(xué)基因檢測(cè)】采用合適的基因檢測(cè)方法為數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有記錄的突變類(lèi)型優(yōu)化靶向治療藥物

通過(guò)腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測(cè)，在患者體同發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基于 RMST 的 5' UTR 和 ALK 的外顯子 20 融合的 RMST-ALK 重排。 RMST 是一種長(zhǎng)鏈非編碼 RNA，可調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中的 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)，并在宮頸癌和三陰性乳腺癌中表達(dá)。 RMST-ALK 融合這一種空變形目前沒(méi)有記錄在 COSMIC 融合數(shù)據(jù)庫(kù) (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/fusion) 或 Quiver 融合數(shù)據(jù)庫(kù) (http://quiver.archerdx.com/) 中。 這是國(guó)際上公認(rèn)的融合突變數(shù)據(jù)庫(kù)。采用IVG視圖基因解碼工具，表明 RMST-ALK 重排可能以相反的方向轉(zhuǎn)錄（“反義重排”）。佳學(xué)基因解碼在《腫瘤致病性突變及其靶向藥物中》已經(jīng)列舉了涉及 ALK 基因座的“非功能性重排”，或者一個(gè)或兩個(gè)基因的閱讀框被破壞，或者ALK 與非編碼基因間 DNA 融合，或基因以相反的方向轉(zhuǎn)錄。這些“非功能性”重排可能通過(guò)熒光原位雜交 (FISH) 基因檢測(cè)明確 ALK 融合的發(fā)生或者存在。還有一些指南和專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為 DNA-seq NGS 可以識(shí)別非典型或基因間融合。腫瘤正確用藥基因檢濁此前發(fā)現(xiàn)了另一例ALK反義重排，由YY1P2下游序列、EML4和ALK形成了涉及多個(gè)DNA融合連接的復(fù)雜三聯(lián)重排突變形式。這種融合采用FISH 和 IHC 方法可以檢測(cè)到?；蚪獯a分析該區(qū)域可能發(fā)生了復(fù)雜的結(jié)構(gòu)突變，賊終產(chǎn)生了可編碼的 RNA 序列，從而產(chǎn)生了功能性融合轉(zhuǎn)錄蛋白。通過(guò)對(duì)原始數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)挖掘和分析，基因解碼發(fā)現(xiàn)受檢者的樣本還存在其他基因重排：EML4和RMST片段與PDCL3融合。并能通過(guò) D5F3 IHC 驗(yàn)證，表明這種 ALK 重排可以激活 ALK 的自磷酸化并觸發(fā)其下游信號(hào)通路，這一基因解碼結(jié)果使得我們可以為一種罕見(jiàn)突變確定靶向藥物的使用方案。

檢測(cè) ALK 重排的基因檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是 FISH 或 IHC，但這兩種方法都不能識(shí)別某些融合形式。因此，腫瘤正確用藥基因解碼像是腫瘤850等通過(guò)靶向二代測(cè)序（例如基于 DNA 和基于 RNA 的 NGS）檢測(cè) ALK 重排可能是一種很好的補(bǔ)充方法，可以正確識(shí)別罕見(jiàn)或新型 ALK 融合突變，以指導(dǎo) ALK 抑制劑靶向治療非小細(xì)胞肺癌?？诉蛱婺嵊?2011 年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)，是進(jìn)步獲批用于 ALK 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的 ALK-TKI靶向治療藥物。根據(jù) ALEX 試驗(yàn)結(jié)果，第二代 ALK TKI 艾樂(lè)替尼作為一線(xiàn)藥物獲得加急批準(zhǔn)。色瑞替尼也是第二代 ALK TKI，對(duì) ALK 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的療效是克唑替尼的 20 倍，對(duì)克唑替尼敏感和克唑替尼耐藥的腫瘤均具有顯著的抗腫瘤活性，在亞洲人群中療效更好。根據(jù) ASCEND-4 和 ASCEND-8 研究結(jié)果，F(xiàn)DA 和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局分別于 2017 年 5 月和 2020 年 5 月批準(zhǔn)色瑞替尼作為 ALK 融合晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的一線(xiàn)治療藥物。對(duì) ASCEND-1 研究的探索性分析發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼對(duì) ALK 重排的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)有效，包括常見(jiàn)的 EML4-ALK V3 和 V1 基因突變，以及新的 ALK 重排，如 CRIM1-ALK 和 CLTC-ALK。色瑞替尼對(duì)用 ALK 抑制劑治療過(guò)的患者中發(fā)現(xiàn)的幾乎所有 ALK 抗性突變都有活性。此外，發(fā)現(xiàn)色瑞替尼在 450 mg 隨餐服用時(shí)更有效、更安全，并且符合治療要求。與接受克唑替尼的患者相比，接受色瑞替尼或艾樂(lè)替尼的患者療效更好，無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)。由于色瑞替尼比艾樂(lè)替尼更符合經(jīng)濟(jì)條件，因此患者選擇色瑞替尼進(jìn)行治療。治療 1.5 個(gè)月后，CT 掃描顯示肺部腫塊比之前稍小，證實(shí)部分緩解。隨訪18個(gè)月以上，患者無(wú)腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道不良反應(yīng)，生活狀況良好。由于 RMST-ALK 是一種新型重排，因此這種新型 ALK 重排激活 RMST 的機(jī)制需要借助基因解碼進(jìn)一步明確。因?yàn)槟[瘤靶向藥物的使用可能會(huì)使患者產(chǎn)生耐藥性。在經(jīng)過(guò)一段進(jìn)間后，需要繼續(xù)進(jìn)行基因檢測(cè)和臨床隨訪。

這一臨床案例說(shuō)明采用腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中 RMST-ALK 重排的新病例，對(duì)色瑞替尼有持久反應(yīng)。該病例可能為 RMST-ALK 重排的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者對(duì)色瑞替尼的反應(yīng)提供有價(jià)值的信息。

本文關(guān)鍵詞：