【佳學(xué)基因檢測】深化乳腺癌的基因原因，基因檢測更有幫助

腫瘤科基因檢測

《乳腺癌的發(fā)病原因的基因檢測分析》指出，大量的原發(fā)性乳腺腫瘤基因組表征揭示了顯著的腫瘤間異質(zhì)性，并且為早期乳腺癌的分子分類提供了更細(xì)致的視角，這對預(yù)后和治療選擇具有重要意義。早期乳腺癌中也存在腫瘤內(nèi)基因組異質(zhì)性，突顯出原發(fā)性腫瘤內(nèi)部的復(fù)雜克隆結(jié)構(gòu)。

原發(fā)性腫瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）在不同乳腺癌亞型中表現(xiàn)出差異，尤其是在適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面。盡管已有對一些早期乳腺癌適應(yīng)性免疫反應(yīng)的性質(zhì)、免疫編輯狀態(tài)以及T細(xì)胞受體（TCR）庫的多樣性進(jìn)行了分析，但有關(guān)轉(zhuǎn)移性病變的信息仍然缺乏。

大規(guī)?；驒z測與基因解碼分析已經(jīng)揭示了乳腺癌轉(zhuǎn)移的基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征，并對匹配的原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行了全基因組測序，確定了在轉(zhuǎn)移性腫瘤中相較于原發(fā)性腫瘤富集的靶點(diǎn)。盡管這些研究樣本數(shù)量龐大，但通常僅限于單個(gè)轉(zhuǎn)移樣本。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌中可以觀察到基因組進(jìn)化，這一現(xiàn)象初期在個(gè)別病例中被記錄。一些尸檢病例報(bào)告揭示了不同轉(zhuǎn)移中的靶向治療基因組耐藥機(jī)制的異質(zhì)性。最近，兩項(xiàng)對多個(gè)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行分析的小規(guī)模尸檢研究證實(shí)了轉(zhuǎn)移間的顯著異質(zhì)性。

然而，乳腺癌的基因解碼開始多重療法耐藥性乳腺癌的多個(gè)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行全面的分子分析，包括對惡性病灶、TME區(qū)域和TCR庫的檢查，這是一咱系統(tǒng)性基因解碼。佳學(xué)基因腫瘤基因解碼在此分享對10例致命多重耐藥性乳腺癌患者的溫尸檢中多個(gè)個(gè)體轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了廣泛的多平臺(tái)分子分析，包括DNA測序、RNA測序、TCR測序、H&E切片數(shù)字病理學(xué)和免疫組織化學(xué)。通過這一基因解碼，佳學(xué)基因檢測能夠表征個(gè)體轉(zhuǎn)移灶中的突變和拷貝數(shù)變異（CNA）情況，推斷其克隆祖先，評(píng)估各轉(zhuǎn)移灶中的TME特征，識(shí)別預(yù)測的新抗原，并分析轉(zhuǎn)移灶中的TCR庫，從而為經(jīng)歷多種全身療法的致命乳腺癌提供詳細(xì)的分子特征。

乳腺癌基因檢測在診斷與治療中的作用

腫瘤的基因解碼基因檢測對10例接受多種療法的乳腺癌患者進(jìn)行了尸檢，收集了多區(qū)域轉(zhuǎn)移樣本并進(jìn)行了全面的分子分析，重點(diǎn)探討了致死性癌癥中基因組畸變、腫瘤微環(huán)境（TME）特征和T細(xì)胞適應(yīng)性免疫反應(yīng)的異質(zhì)性。這是一項(xiàng)少有的系統(tǒng)性的、深具規(guī)模綜合分析，盡管之前有基因解碼分析了部分腫瘤樣本的DNA，但相對較少。

基因組分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性腫瘤中的私有驅(qū)動(dòng)突變相對較少，幾乎所有驅(qū)動(dòng)的拷貝數(shù)變化（CNA）和單核苷酸變異（SNV）都在所有轉(zhuǎn)移或其子集之間共享。隨著轉(zhuǎn)移的發(fā)生，轉(zhuǎn)移性干細(xì)胞和進(jìn)化枝突變積累了更高比例的乘客突變等位基因，這意味著它們在功能上可能受到抑制。

在6個(gè)病例中，對可用的原發(fā)樣本進(jìn)行了靶向深度測序，確認(rèn)了一部分測試突變與手術(shù)切除的腫瘤相關(guān)。然而，在其中五個(gè)病例中，深度測序未能識(shí)別出一些關(guān)鍵的轉(zhuǎn)移性干細(xì)胞突變和大多數(shù)的轉(zhuǎn)移性進(jìn)化枝突變，這可能是因?yàn)檗D(zhuǎn)移性細(xì)胞可能來源于未在原發(fā)腫瘤中采樣的次要克隆。這一發(fā)現(xiàn)提示需要關(guān)注轉(zhuǎn)移性腫瘤的空間異質(zhì)性。

通過基因組系統(tǒng)發(fā)育分析，基因解碼表明每個(gè)病例中的多個(gè)轉(zhuǎn)移瘤分為少數(shù)進(jìn)化枝，顯示出由共同祖先衍生的特征。每個(gè)進(jìn)化枝在解剖上分布到一個(gè)或多個(gè)靶器官中，轉(zhuǎn)移的基因組幾乎完全分離，僅在有限數(shù)量的情況下觀察到不同進(jìn)化枝之間的交叉播種。

這種轉(zhuǎn)移模式的研究為乳腺癌的治療策略提供了重要見解。傳統(tǒng)上，轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的觀點(diǎn)集中在單個(gè)細(xì)胞的播種，但佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）簇在轉(zhuǎn)移過程中具有顯著的轉(zhuǎn)移潛力。這種對轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解，有助于更好地制定個(gè)體化治療方案。

分析的10個(gè)病例均為接受多線靶向治療和化療的患者，顯示了多重療法對乳腺癌治療的影響。整體而言，這項(xiàng)研究為乳腺癌的基因檢測在診斷與治療中的應(yīng)用提供了重要的分子依據(jù)，并強(qiáng)調(diào)了在制定個(gè)體化治療策略時(shí)考慮腫瘤的遺傳特征和微環(huán)境的重要性。
 

乳腺癌基因檢測在耐藥機(jī)制與免疫應(yīng)答中的作用

在引乳腺癌基因解碼中，對10例接受過多種靶向治療（包括激素治療和抗Her2）以及化療的乳腺癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)每位患者均對治療產(chǎn)生了耐藥性。雖然患者數(shù)量較少且治療類型多樣，無法明確耐藥機(jī)制，但病例308顯示出所有轉(zhuǎn)移灶均存在典型的ESR1激活突變，可能與激素治療的耐藥性相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與其他兩個(gè)病例形成對比：病例288中部分轉(zhuǎn)移灶喪失了雌激素受體（ER）表達(dá)，而在病例290中則同時(shí)出現(xiàn)了ER表達(dá)喪失和ESR1激活突變。這表明，識(shí)別這些不同形式的耐藥性可能需要進(jìn)行多次轉(zhuǎn)移性活檢。

對致死性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的尸檢進(jìn)行的綜合分析提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)，探討了跨區(qū)域轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤與TME之間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)預(yù)測的新抗原來源于轉(zhuǎn)移性干細(xì)胞和進(jìn)化枝突變，這與肺癌研究中的結(jié)果相似。免疫選擇在轉(zhuǎn)移中較為少見，表明大多數(shù)晚期乳腺癌處于免疫逃逸階段。

轉(zhuǎn)移中的TME組成及其空間結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出異質(zhì)性，這種多樣性可能影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。例如，PD1和PDL1在不同轉(zhuǎn)移中的表達(dá)水平各異，HLA缺失的發(fā)生則顯示腫瘤細(xì)胞在進(jìn)化過程中可能通過避免呈現(xiàn)新抗原來逃避免疫監(jiān)視。

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的有效性主要取決于腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）中T細(xì)胞受體（TCR）庫的多樣性。盡管不同患者之間的TCR共享水平較低，但許多TCR在所有轉(zhuǎn)移灶（干細(xì)胞TCR）或至少兩個(gè)轉(zhuǎn)移灶（進(jìn)化枝TCR）中共享。這表明針對腫瘤新抗原的特定TCR可能在轉(zhuǎn)移部位表現(xiàn)出克隆優(yōu)勢。盡管未能確定克隆不平等與腫瘤內(nèi)異質(zhì)性或新抗原負(fù)擔(dān)之間的關(guān)聯(lián)，但其他因素如趨化因子可能會(huì)影響T細(xì)胞的遷移和增殖。

在特定轉(zhuǎn)移器官內(nèi)，TCR的相似性較高，表明在同一患者的不同轉(zhuǎn)移灶中，TCR庫可能針對特定器官進(jìn)行調(diào)整。這樣的觀察結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移往往來源于共同的基因組祖先。在對四個(gè)病例的并行全外顯子組測序（WES）和TCR測序數(shù)據(jù)的分析中，發(fā)現(xiàn)基因組系統(tǒng)發(fā)育樹與TCR庫的相似性高度一致，支持癌癥基因組與TCR庫共同進(jìn)化的假設(shè)。

這些發(fā)現(xiàn)對基于T細(xì)胞的免疫療法具有重要意義，特別是在開發(fā)針對新抗原的疫苗時(shí)，可以為提高治療效果提供新的方向和依據(jù)。
 

乳腺癌轉(zhuǎn)移中的T細(xì)胞受體（TCR）庫與基因組進(jìn)化的關(guān)系

這個(gè)乳腺癌基因檢測的結(jié)果表明，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）中的TCR庫針對特定轉(zhuǎn)移器官進(jìn)行了調(diào)整，且轉(zhuǎn)移瘤常常具有共同的基因組祖先。在對四個(gè)病例的轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行平行全外顯子組測序（WES）和TCR測序分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)基因組系統(tǒng)發(fā)育樹與TCR庫的Jaccard樹結(jié)構(gòu)高度相似。這一發(fā)現(xiàn)通過生態(tài)學(xué)工具的正式測試得到了統(tǒng)計(jì)學(xué)支持，進(jìn)一步驗(yàn)證了轉(zhuǎn)移瘤的基因組和TCR庫共同進(jìn)化的假說。

此外，另一種可能的解釋是，具有組織特異性TCR庫的駐留T細(xì)胞可能會(huì)滲透到轉(zhuǎn)移瘤中，導(dǎo)致觀察到的TCR相似性。這種組織間TCR庫的差異可能是影響轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞克隆進(jìn)化的關(guān)鍵因素。這些發(fā)現(xiàn)對基于T細(xì)胞的免疫療法具有深遠(yuǎn)影響，特別是在設(shè)計(jì)針對新抗原的疫苗時(shí)，應(yīng)考慮不同轉(zhuǎn)移部位的TCR組成差異。同時(shí)，針對患者的過繼性T細(xì)胞療法也應(yīng)反映轉(zhuǎn)移部位之間的反應(yīng)性差異。

值得注意的是，轉(zhuǎn)移灶間共享的TCR以及大多數(shù)新抗原在多個(gè)轉(zhuǎn)移灶中共享的現(xiàn)象，可能為基于T細(xì)胞的療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)化提供新的思路，從而在所有轉(zhuǎn)移灶中有效激發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。

乳腺部癌基因原因了解的深化對多區(qū)域轉(zhuǎn)移的致命乳腺癌進(jìn)行了廣泛分析，為理解轉(zhuǎn)移的傳播與發(fā)展、藥物耐藥機(jī)制的變化、預(yù)測的新抗原景觀及其與腫瘤微環(huán)境（TME）的關(guān)系，以及T細(xì)胞適應(yīng)性免疫反應(yīng)與轉(zhuǎn)移基因組的共同進(jìn)化提供了獨(dú)特視角。這些數(shù)據(jù)提示研究界應(yīng)考慮啟動(dòng)一項(xiàng)致命癌癥基因組計(jì)劃，旨在對具有詳細(xì)治療暴露史的患者的大量尸檢病例進(jìn)行研究，以建立關(guān)于治療耐藥性和癌癥免疫逃逸機(jī)制的詳細(xì)綜合圖譜。