【佳學(xué)基因檢測(cè)】IL-2基因檢測(cè)與個(gè)人的抗腫瘤活能力基因解碼

根據(jù)《人體自身免疫反應(yīng)的基因解碼過程》，人體基因序列中具有編碼一種稱之為白細(xì)胞介素-2的物質(zhì)。該物質(zhì)的代碼是IL-2，它在體內(nèi)的重要作是抵御黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌及乳腺癌等。這一功能也在細(xì)胞的免疫治療中得到應(yīng)用。從基因解碼到基因矯正的實(shí)例說明，IL-2是在免疫治療用來擴(kuò)增CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，并維持它們的活性和功能的重要細(xì)胞因子。但是基因解碼表明，IL-2與其高親和力IL-2受體α（IL-2Rα）結(jié)合后產(chǎn)生的嚴(yán)重毒性限制了其在癌癥患者中的應(yīng)用。《癌癥的免疫細(xì)胞治療》研究通過選擇性氨基酸替換設(shè)計(jì)人IL-2突變序列，將其抗腫瘤功效、細(xì)胞毒性與野生型IL-2（wtIL-2）相比，突變后的IL-2細(xì)胞因子對(duì)高親和力IL-2Rα（CD25）的親和力降低。同時(shí)，為了進(jìn)一步地了解IL-2的基因序列變化與與人體抵抗自然發(fā)生的腫瘤細(xì)胞的能力，基因解碼研究團(tuán)隊(duì)比較了它們誘導(dǎo)含有人體腫瘤殺傷細(xì)胞的人體外周血單核細(xì)胞的的增殖和分泌γ干擾素的能力。具有特定突變序列的IL-2也比野生型hIL-2具有更高的抗腫瘤活性和更有效的細(xì)胞毒性。基因序列的鑒定及其功能測(cè)試完善了《人體基因序列變化與抗癌IL-2突變序列的關(guān)系》，進(jìn)一步明確風(fēng)險(xiǎn)IL-2基因檢測(cè)與致病基因鑒定中對(duì)不同基因突變的的理解。

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《人體免疫力組成成分的基因編碼序列》介紹白細(xì)胞介素-2（IL-2）是一種γ鏈細(xì)胞因子，分子量為15kDa，終產(chǎn)物由133個(gè)氨基酸密碼子編碼，立體結(jié)構(gòu)中有四個(gè)α螺旋?！度梭w自身的腫瘤消除能力》介紹IL-2主要由活化的CD4+ 和CD8+ T細(xì)胞分泌。它被認(rèn)為是T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞生存、生長、增殖和分化的重要細(xì)胞因子。通過抗原激活T細(xì)胞的增殖和激活、NK細(xì)胞的刺激和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，它在誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Aldesleukin（Proleukin®）是一種重組IL-2類似物，是FDA批準(zhǔn)的先進(jìn)種用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤免疫治療的細(xì)胞因子。然而，靜脈注射IL-2會(huì)產(chǎn)生毒性不良反應(yīng)。

IL-2的刺激和調(diào)節(jié)功能是通過結(jié)合由IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和IL-2Rγ（CD132）亞單位組成的多亞單位IL-2R受體（IL-2R）復(fù)合物介導(dǎo)的。IL-2受體由三種形式組成；低親和力（僅IL-2Rα）、中等親和力（IL-2Rβγ）和高親和力（IL-2Rαβγ）。受體的α亞單位是高親和力受體中的銜接分子，在對(duì)IL-2的親和力中起重要作用，而β和γ亞單位則參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。活化效應(yīng)CD4+ T細(xì)胞，CD8+ T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）組成性表達(dá)高親和力受體亞單位。相反，缺乏CD25亞單位的中間親和力受體通常在幼稚的CD8、CD4/CD8記憶T細(xì)胞和NK細(xì)胞中表達(dá)。

在癌癥患者中，IL-2治療的低效性是由于血清半衰期短，需要服用高劑量的IL-2（600000 IU/kg；0.037 mg/kg，每8小時(shí)賊多14次），因此，可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的毒性和血管滲漏綜合征。此外，IL-2與其α受體的相互作用和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增將激活免疫抑制反應(yīng)并降低T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。

為了克服這個(gè)問題，基因解碼研究人員通過將具有不同基因序列的IL-2與天然野生型IL-2相比，得到與IL-2-Rα的結(jié)合減少的突變形式，但是這種突變形式不影響IL-2對(duì)IL-2Rβ或γ的親和力?；蚪獯a表明，通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)R38和F42兩種氨基酸的突變形式在降低IL-2與CD25的親和力方面起著重要作用。用IL-2突變形式處理人類外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）可減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括IL-1β、TNFα/β和IFN-γ。與野生型IL-2相比，具有這種突變的IL-2降低了治療腫瘤時(shí)的毒性，具有更好的治療效果，并且可以有效地應(yīng)用于免疫治療。