【佳學(xué)基因檢測(cè)】一個(gè)圓頭精子癥男性不育癥的基因檢測(cè)案例

病例介紹

一對(duì)年輕夫婦（男方25歲，女方22歲）因原發(fā)性不孕癥與與佳學(xué)基因有合作關(guān)系的北京第三醫(yī)院就診。夫妻二人嘗試懷孕已達(dá)24個(gè)月。夫妻雙方并非近親婚配。男方自述有吸煙史（自15歲起每天約吸20支香煙），不飲酒，且無(wú)性功能障礙或性傳播疾病的相關(guān)癥狀。體格檢查顯示，患者睪丸體積正常（右側(cè)25毫升，左側(cè)20毫升），輸精管可觸及，雙側(cè)附睪頭部有壓痛。陰囊內(nèi)可觸及靜脈曲張，但無(wú)明顯可見(jiàn)變化，瓦爾薩爾瓦動(dòng)作未見(jiàn)反流。此外，患者體重指數(shù)為35.6 kg/m²，符合二度肥胖標(biāo)準(zhǔn)。

該患者從未進(jìn)行過(guò)精子分析或男科咨詢。佳學(xué)基因合作醫(yī)療機(jī)構(gòu)為其安排了超聲檢查，結(jié)果顯示右側(cè)睪丸體積為22毫升，左側(cè)睪丸體積為17毫升，未見(jiàn)附睪炎或精索靜脈曲張跡象。精子分析結(jié)果顯示精子濃度正常（63 million/mL），但前向活力較低（3%），幾乎所有精子（接近100%）均為圓頭畸形精子，且存在輕度白細(xì)胞精子癥（3.66 million/mL）。因此，佳學(xué)基因男性不育醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)要求患者和配偶進(jìn)行微生物學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)解脲支原體感染，并已接受了兩輪抗生素和抗炎治療。感染治愈后，約三個(gè)月后，患者再次進(jìn)行精子分析，結(jié)果顯示為弱精子癥（前向活力20%）和100%的圓頭畸形精子癥（圖1）。

進(jìn)一步的流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，活精子數(shù)量充足，晚期和早期凋亡精子的比例較低，染色質(zhì)壓縮正常。然而，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)精子DNA碎片率有所增加。最后，低MMP精子的比例升高，這與精子活力降低密切相關(guān)（表1）。

精子形態(tài)與大小的的顯微鏡檢測(cè)圖譜

圓頭精子癥的致病基因鑒定基因解碼

因此，患者被診斷為圓頭精子癥，并進(jìn)行了血液采樣以篩查與該病相關(guān)的基因突變?；蚍治鼋Y(jié)果顯示，DPY19L2基因外顯子18處存在純合的c.1688A>C錯(cuò)義突變，該突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)第563位的組氨酸被脯氨酸取代。此變異此前未曾報(bào)道過(guò)，因缺乏體外和體內(nèi)的相關(guān)數(shù)據(jù)，采用“數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)方法被定義為意義不明確的變異”。然而，在幾乎所有用于評(píng)估的模擬程序中，該變異被判定為“致病”或“可能致病”。因此，佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼將該變異標(biāo)記為“可能致病”。目前，這對(duì)夫婦已被轉(zhuǎn)診進(jìn)行ICSI治療。

男性不育癥基因解碼增加致病基因檢出率

圓頭精子癥是一種罕見(jiàn)的綜合征，占男性不育原因的約0.1%。這種疾病可能是由于與頂體生物合成相關(guān)的基因突變引起的，且通常為常染色體隱性遺傳。佳學(xué)基因檢測(cè)通過(guò)基因解碼技術(shù)探討了可能與圓頭精子癥相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)DPY19L2基因在其中起著重要作用。該基因編碼一種位于內(nèi)核膜上的蛋白質(zhì)，幫助將頂體錨定在內(nèi)核膜上。如果缺乏DPY19L2，內(nèi)核膜與外核膜會(huì)分離，導(dǎo)致頂體完全脫落。盡管該基因已有多種突變被報(bào)道，但佳學(xué)基因收集的病例發(fā)現(xiàn)了一種此前未曾描述過(guò)的DPY19L2基因突變，可能與圓頭精子癥的發(fā)生相關(guān)。

然而，并非所有圓頭精子癥患者都存在DPY19L2基因突變。為此，已有多項(xiàng)基因解碼試圖識(shí)別其他可能參與頂體生物合成的基因突變。包括SPATA16和PICK1基因。SPATA16是一種高度保守的哺乳動(dòng)物睪丸特異性蛋白，定位于高爾基體，表明它在頂體生物合成中具有重要作用。在小鼠模型中，SPATA16的功能缺失與不育和精子發(fā)生受損密切相關(guān)。在人類中，外顯子4的純合點(diǎn)突變c.848G>A會(huì)導(dǎo)致外顯子4的異常剪接，從而導(dǎo)致該蛋白失去生物學(xué)功能。此外，外顯子2的缺失會(huì)改變SPATA16的功能域，進(jìn)而影響其介導(dǎo)的蛋白質(zhì)間相互作用。根據(jù)Ghédir等人的研究，這種突變還與減數(shù)分裂缺陷相關(guān)，這也解釋了為什么這類患者相比于DPY19L2基因突變的患者，具有更高比例的雙頭、三頭和多尾精子?；蚪獯a技術(shù)的使用大大增加了致病基因突變的檢出率，將數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)列為陰性的突變，通過(guò)詳實(shí)的結(jié)構(gòu)功能基礎(chǔ)加入到可能變異的類別中，從而提高了致病基因原因的辨別力。讓更多的患者得到明確的幫助。