【佳學(xué)基因檢測(cè)】“汗腳”綜合征基因解碼、基因檢測(cè)

異戊酸血癥 Isovaleric acidemia,異戊酰輔酶A 脫氫酶缺乏癥, “汗腳”綜合征, Sweaty foot”syndrome

ICD編碼：E71.1 分類：先天代謝異常遺傳?。?是

一、總述

異戊酸血癥isovaleric acldemla由于先天缺乏亮氨酸代謝酶（異戊酸輔酶Aiso-valeril CoA）致血中異戊酸量增加或從尿中經(jīng)常大量排出異戊酸甘氨酸（異戊酸甘氨酸含合物）。異戊酸血癥的生化診斷可用氚釋放法或熒光法測(cè)定成纖維細(xì)胞中異戊酰輔酶A脫氫酶活性證實(shí)，但方法較為困難。異戊酸血癥因患者體內(nèi)異戊酸濃度升高而得名。典型異戊酸血癥患者急性期的尿有機(jī)酸譜為異戊酰甘氨酸極度增高，伴有顯著3-羥基異戊酸增高，和其他代謝物如4-羥基異戊酸、甲基琥珀酸、3-羥基異庚酸、異戊酰谷氨酸、異戊酰葡萄糖醛酸、異戊酰丙氨酸和異戊酰肌氨酸明顯增高。

二．癥狀

已報(bào)道有兩種不同的臨床類型，約半數(shù)病人表現(xiàn)為急性嚴(yán)重的新生兒期疾病，而另一半病例表現(xiàn)為慢性間歇性發(fā)作。體外酶學(xué)檢測(cè)均為相同的生化缺陷，即異戊酰輔酶A脫氫酶活性缺乏。

急性型嬰兒在出生時(shí)正常，數(shù)天內(nèi)（通常3～4天，但可早至生后領(lǐng)先天或遲至第14天）出現(xiàn)拒奶、嘔吐，繼而表現(xiàn)為脫水、倦怠和嗜睡。多有體溫低下、震顫或顫搐、驚厥。常伴有因異戊酸增高引起的難聞的"汗腳"氣味。代謝性酸中毒伴輕至中度酮尿，乳酸血癥，顯著高氨血癥（200～1200μM），以及低鈣血癥均較常見。典型病程為迅速出現(xiàn)青紫，繼而昏迷、死亡。死亡原因可能是嚴(yán)重代謝性酸中毒、腦水腫、出血或繼發(fā)性感染。已報(bào)道的急性型病例半數(shù)以上已死亡。隨著診斷技術(shù)的提高和治療手段改善，如甘氨酸和肉堿的使用等，預(yù)后好轉(zhuǎn)。如病人在新生兒期存活，隨后病程可轉(zhuǎn)為慢性間歇型，其后發(fā)育可能正常。

慢性間歇型患者領(lǐng)先次臨床發(fā)作通常在一歲以內(nèi)，一般在上呼吸道感染或高蛋白飲食后發(fā)生。反反復(fù)作的癥狀包括嘔吐、嗜睡，進(jìn)展為昏迷。有酸中毒伴酮尿，以及特殊的"汗腳"氣味等。限制蛋白質(zhì)攝人和輸注葡萄糖可緩解癥狀。其它伴隨癥狀包括腹瀉、血小板減少、中性白細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少，部分病例有脫發(fā)、高血糖。許多有機(jī)酸尿癥病例可伴有高血糖癥，且同一病例在不同次數(shù)發(fā)作時(shí)可有或無高血糖，可能與疾病本身性質(zhì)無關(guān)，而是由于應(yīng)激性激素反應(yīng)所致。本型在嬰兒期發(fā)作最為頻繁，隨年齡增長感染機(jī)會(huì)減低、蛋白質(zhì)攝入減少而發(fā)作減少。多數(shù)慢性間歇型病例精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，但部分病例可有輕度甚或重度智能落后。許多病人對(duì)高蛋白食物產(chǎn)生自然厭惡。目前已能在領(lǐng)先次發(fā)作時(shí)進(jìn)行生化診斷，早期診斷結(jié)合限制蛋白質(zhì)攝人，以及使用甘氨酸和肉堿等，使患者正常發(fā)育的可能性大大提高。

罕見病伙伴平臺(tái)推出了該病癥狀量化表，以供大家參考。如表1所示。

表1 異戊酸血癥患者臨床癥狀量化統(tǒng)計(jì)

癥狀或表征	頻率
更多發(fā)育遲緩	非常頻繁（80%-99%）
代謝性酸中毒	非常頻繁（80%-99%）
酸血癥	頻繁（30%-79%）
高氨血癥	頻繁（30%-79%）
代謝性酸中毒	頻繁（30%-79%）
繼發(fā)性感染	頻繁（30%-79%）
癲癇發(fā)作	偶爾（5%-29%）

三．流行病學(xué)

異戊酸血癥(Isovaleric acidemia，IVA)即異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，是一種罕見的遺傳代謝性疾病，屬于有機(jī)酸血癥的一種，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新數(shù)據(jù)表明，其發(fā)病率在新生兒患病中約五萬分之一。屬常染色體隱性遺傳，有兩種不同的臨床類型。

四．病因

異戊酸血癥的病因?yàn)楫愇祯］o酶A脫氫酶缺乏，導(dǎo)致異戊酰輔酶A及其代謝產(chǎn)物積聚?；颊叱衫w維細(xì)胞線粒體中酶活性約為正常的0%～43%，殘余酶活性與臨床嚴(yán)重程度并不相關(guān)。異戊酸血癥屬常染色體隱性遺傳，異戊酰輔酶A脫氫酶的基因定位于人染色體15q14～q 15。同一家族中可有急性新生兒期發(fā)病者或慢性間歇型患者，提示臨床表型不一，部分是由非遺傳因素所致。

五．遺傳性

異戊酸血癥屬常染色體隱性遺傳，發(fā)病率約為1/50000，父母雙方各帶有此一缺陷基因，不分性別，每一胎皆有1/4概率可遺傳此癥。

六．診斷

由于異戊酸血癥的臨床表現(xiàn)為許多有機(jī)酸尿癥共有，其診斷有賴于有機(jī)酸分析。急性發(fā)作期的"汗腳"氣味可能提示本病，但戊二酸尿癥Ⅱ型因體內(nèi)有丁酸、異丁酸、2-甲基丁酸和異戊酸積聚亦可有類似氣味，需進(jìn)行鑒別診斷。在緩解期通常沒有氣味，且發(fā)作時(shí)亦并非總能嗅到。新生兒或年長嬰兒同時(shí)出現(xiàn)多種癥狀如拒奶、嘔吐、嗜睡、昏迷、代謝性酸中毒、酮癥、高氨血癥、低鈣血癥、血小板減少、中性白細(xì)胞較少和全血細(xì)胞減少等，均應(yīng)考慮到本病。血漿揮發(fā)性短鏈酸分析顯示異戊酸增高而無其他短鏈酸增高應(yīng)考慮異戊酸血癥診斷，但檢測(cè)比較困難，且不能診斷其他有機(jī)酸尿癥。

由于異戊酸血癥患者均有尿中異戊酰甘氨酸增高，故通常采用尿非揮發(fā)性有機(jī)酸分析進(jìn)行診斷及與其他有機(jī)酸尿癥鑒別診斷。典型異戊酸血癥患者急性期的尿有機(jī)酸譜為異戊酰甘氨酸極度增高，伴有顯著3-羥基異戊酸增高，和其他代謝物如4-羥基異戊酸、甲基琥珀酸、3-羥基異庚酸、異戊酰谷氨酸、異戊酰葡萄糖醛酸、異戊酰丙氨酸和異戊酰肌氨酸明顯增高。此外，非特異性乳酸、3-羥基丁酸和乙酰乙酸顯著增高較為常見。在緩解期具有診斷意義的先進(jìn)有機(jī)酸增高為異戊酰甘氨酸。

以下是診斷方法

表2 異戊酸血癥檢查方法

檢查方法	評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)
核磁質(zhì)子共振（NMR）	可直接檢測(cè)小量尿樣中的異戊酰甘氨酸，是一種頗有應(yīng)用前景的快速診斷有機(jī)酸尿癥的新方法。NMR對(duì)異戊酸血癥的診斷尤有價(jià)值，因?yàn)楫愇焖嵫Y(無論病人是處于急性期或緩解期)是出現(xiàn)尿異戊酰甘氨酸極度增高的先進(jìn)疾病。
尿中肉堿酯	可作為異戊酸血癥的輔助診斷，?；o酶A類產(chǎn)物與相應(yīng)?；鈮A處于平衡狀態(tài)，經(jīng)尿中排泄。緩解期異戊酸血癥病人尿中可檢出少量異戊酰肉堿?？诜﨤-肉堿l00mg/kg可使異戊酰肉堿排泄量增加至3200mmol/mole肌酐，提示服用肉堿可增加用?；鈮A測(cè)定診斷異戊酸血癥的高效性。
生化診斷	可用氚釋放法或熒光法測(cè)定成纖維細(xì)胞中異戊酰輔酶A脫氫酶活性證實(shí)，但方法較為困難。用熒光法測(cè)定異戊酰輔酶A脫氫酶活性、或培養(yǎng)羊水細(xì)胞中異戊酸大分子標(biāo)記、或用穩(wěn)定性同位素稀釋法測(cè)定羊水中異戊酰甘氨酸含量可對(duì)異戊酸血癥進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

七．治療

本病給予低蛋白或低亮氨酸飲食及三種支鏈氨基酸飲食效果較好?？诜拾彼?2SOmgi (kg " d)可以預(yù)防并發(fā)癥，但需注意高甘氨酸血癥所致的神經(jīng)毒性反應(yīng).也可口服L-肉毒堿。

具體情形治療手段如表3所示。

表3 異戊酸血癥癥的方法

治療方法	治療標(biāo)準(zhǔn)
低蛋白飲食治療	長期治療上，嚴(yán)格控制亮氨酸的攝取;另外可補(bǔ)充甘氨酸及肉堿等藥物，并定期檢查血中異戊酸肉堿及尿中異戊酸、異戊酸甘氨酸的含量，監(jiān)測(cè)生長發(fā)育與智能發(fā)展情形。
甘氨酸	由于異戊酰甘氨酸具有較高的尿廓清率，所以推薦服用甘氨酸[250mg/(kg·24h)]以增加異戊酰甘氨酸生成。
血液透析	在急性發(fā)作的治療上，主要為矯正脫水及代謝性酸中毒，移除過多異戊酸，并給予適當(dāng)之熱量。若上述方式仍無法改善其生化與臨床狀況時(shí)，則使用血液透析。