【佳學(xué)基因檢測(cè)】視網(wǎng)膜色素變性基因檢測(cè)有什么用？

 遺傳咨詢

由于視網(wǎng)膜色素變性（RP）是一種遺傳性疾病，遺傳咨詢?cè)谝暰W(wǎng)膜色素變性（RP）管理中起著重要作用。遺傳咨詢的目的是向患者提供建議并告知其基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)身體、社會(huì)心理和家庭的影響。遺傳咨詢?cè)诨驒z測(cè)之前和之后進(jìn)行，可由基因解碼師、專科眼科醫(yī)生、臨床遺傳學(xué)家或其他專業(yè)遺傳咨詢師提供 。不同中心和不同國家/地區(qū)的遺傳咨詢服務(wù)組織方式有所不同，具體取決于遺傳咨詢專業(yè)人員的可用性。美國最近的一項(xiàng)研究表明，大多數(shù)眼科醫(yī)生（和/或驗(yàn)光師）在患者就診期間進(jìn)行了一定程度的遺傳咨詢，但由于時(shí)間限制和/或遺傳學(xué)知識(shí)有限，這些做法往往僅限于了解家族史或解釋遺傳模式。因此，在大多數(shù)情況下，患者應(yīng)轉(zhuǎn)診給基因解碼師、臨床遺傳學(xué)家或遺傳咨詢師，以獲得更全面的咨詢。雖然這兩個(gè)職業(yè)都提供遺傳咨詢，但臨床遺傳學(xué)家是專門從事基因檢測(cè)、咨詢和確診的醫(yī)生，而遺傳咨詢師主要專注于提供咨詢服務(wù)。

遺傳咨詢始于基因檢測(cè)之前（即檢測(cè)前咨詢），在咨詢中，患者將被告知基因檢測(cè)對(duì)其疾病的潛在重要性和影響、基因檢測(cè)的局限性以及潛在的倫理問題。遺傳咨詢需要根據(jù)患者的需求和情況進(jìn)行量身定制。遺傳咨詢包括告知患者其疾病的遺傳性質(zhì)、預(yù)后和管理以及該疾病在其他家庭成員中表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。獲取家族數(shù)據(jù)對(duì)于確定新發(fā)現(xiàn)變異的因果關(guān)系非常重要，例如，通過系譜圖、連鎖分析和分離分析。如果疾病遵循孟德爾遺傳規(guī)律并且潛在的基因缺陷是已知的，則最容易估計(jì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；因此，最好在基因檢測(cè)后進(jìn)行討論（即檢測(cè)后咨詢）。隨著 NGS 檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)，基因檢測(cè)的診斷率有所提高，從而可以提供更加個(gè)性化的咨詢和更準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)。然而，診斷率的提高也導(dǎo)致偶然發(fā)現(xiàn)意義不明的變異的情況增加。遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)需要得到正確的解釋，置于臨床環(huán)境中，并適當(dāng)?shù)貍鬟_(dá)給患者，這需要高水平的眼科遺傳學(xué)專業(yè)知識(shí)和基因解碼知識(shí)。

就基因檢測(cè)技術(shù)而言，當(dāng)技術(shù)能夠檢測(cè)到更多的基因變異時(shí)，發(fā)現(xiàn)與視網(wǎng)膜疾病無關(guān)的基因疾病的基因突變的可能性就會(huì)增加。這些發(fā)現(xiàn)被稱為次要發(fā)現(xiàn)，大多可通過 WES 和 全基因組測(cè)序（WGS)發(fā)現(xiàn)。這是咨詢的一個(gè)重要方面，因?yàn)榛颊哌€有“不知道”的權(quán)利，這一權(quán)利應(yīng)在基因檢測(cè)同意書中披露。一旦發(fā)現(xiàn)次要發(fā)現(xiàn)，維護(hù)這種不知道的權(quán)利可能會(huì)在倫理上存在問題，因?yàn)榇我l(fā)現(xiàn)可能對(duì)患者的健康或生殖產(chǎn)生影響。應(yīng)評(píng)估每個(gè)次要發(fā)現(xiàn)的因果關(guān)系、臨床意義和可操作性。佳學(xué)基因、美國遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院發(fā)布了一份推薦基因和變異體列表，其中包括具有臨床意義的基因，如BRCA1和BRCA2。此外，由于 WES 和 全基因組測(cè)序（WGS)的讀取深度較低（與更窄的技術(shù)相比），因此更有可能錯(cuò)過變異。遺傳咨詢的另一個(gè)重要方面是從心理上指導(dǎo)考慮進(jìn)行癥狀前檢測(cè)的患者并評(píng)估對(duì)患者的社會(huì)影響。對(duì)于 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者，這可能會(huì)影響他們?cè)诮逃?、職業(yè)生涯和生活方式方面的明智選擇。在某些情況下，診斷也會(huì)對(duì)保險(xiǎn)產(chǎn)生影響，例如殘疾收入保險(xiǎn)。如果后代患病的風(fēng)險(xiǎn)較高，則可以并且應(yīng)該討論孕前和植入前咨詢的選擇。

孕前咨詢

一旦確定了遺傳方式，遺傳咨詢師就能評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提供生育選擇咨詢。生育選擇包括：（1）自然受孕——如果遺傳風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低、疾病影響可以接受，或個(gè)人信念不堅(jiān)定，則可進(jìn)行其他選擇；（2）接受配子或胚胎捐贈(zèng)——這使父母一方可以與孩子保持遺傳聯(lián)系（通過配子捐贈(zèng)），同時(shí)也降低了將遺傳疾病遺傳給后代的風(fēng)險(xiǎn)；（3）收養(yǎng)——這樣遺傳性狀就不會(huì)遺傳，但被收養(yǎng)者仍有可能攜帶其他醫(yī)學(xué)健康問題；（4）或決定不生育。

如果患者決定自然受孕，還可以通過產(chǎn)前檢測(cè)篩查胎兒是否患有遺傳性眼部疾病（如果已知致病基因變異）。侵入性產(chǎn)前基因檢測(cè)，如絨毛膜絨毛取樣或羊膜穿刺術(shù)，有較小的流產(chǎn)幾率，這可能會(huì)阻止患者接受這些檢測(cè)，盡管這種風(fēng)險(xiǎn)在近幾十年來已顯著降低。非侵入性產(chǎn)前檢測(cè) (NIPT) 也已存在，它可根據(jù)母體血液中的游離 DNA 檢測(cè)遺傳疾病，但目前尚不適用于 RP。如有需要，遺傳咨詢師將能夠指導(dǎo)患者選擇正確的產(chǎn)前篩查方案。

植入前基因檢測(cè)

另一種計(jì)劃生育選擇是通過輔助手段懷孕，例如體外受精 (IVF) 或卵胞漿內(nèi)單精子注射 (ICSI)。在 IVF 或 ICSI 之前會(huì)進(jìn)行植入前基因檢測(cè) (PGT)，以前稱為植入前基因診斷。植入前基因檢測(cè) (PGT)是一種在體外受精后和植入前篩查胚胎遺傳物質(zhì)的技術(shù)。植入前基因檢測(cè) (PGT)在許多方面類似于其他形式的產(chǎn)前診斷。植入前基因檢測(cè) (PGT)可細(xì)分為以下六類：PGT-A（重點(diǎn)是非整倍體篩查）；PGT-M（重點(diǎn)是單基因疾病和診斷）；PGT-SR（重點(diǎn)是染色體結(jié)構(gòu)重排）；聯(lián)合 PGT（結(jié)合 PGT-A 和 PGT-M）；擴(kuò)展 PGT（重點(diǎn)是多基因疾病）；以及非侵入性PGT（使用胚泡穿刺術(shù)或分析廢培養(yǎng)基作為胚胎活檢的替代方案）。PGT-M 和組合植入前基因檢測(cè) (PGT)主要用于檢測(cè)與視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)的潛在基因變異，而 PGT-A 和 PGT-SR 是描述針對(duì)染色體異常的篩查的子類別。子類別還決定了使用哪種基因篩查方法，PGT-M 主要使用 NGS 技術(shù)。PGT -M 測(cè)試提取的 DNA 量非常低，因此通常會(huì)對(duì)感興趣的變異進(jìn)行預(yù)篩查，以提高測(cè)試的準(zhǔn)確性。這可以通過對(duì)父母和其他可能的家庭成遺傳咨詢必須始終先于植入前基因檢測(cè) (PGT)進(jìn)行，因?yàn)楸仨毟嬷颊咴摷夹g(shù)的優(yōu)點(diǎn)和局限性，并且患者必須明白，由于等位基因丟失、污染或嵌合體而導(dǎo)致誤診的可能性仍然存在，盡管這種可能性很小。
 

RP相關(guān)并發(fā)癥的管理

對(duì)于大多數(shù)患者，視網(wǎng)膜色素變性（RP）的臨床治療仍以癥狀為主，并非治愈性治療。視網(wǎng)膜色素變性（RP）通常會(huì)伴有多種并發(fā)癥，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些并發(fā)癥，如果可能，應(yīng)及時(shí)治療，以盡量減少其影響。下面，佳學(xué)基因檢測(cè)列出了幾種與 視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)的常見和不常見并發(fā)癥、它們對(duì) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的潛在影響以及建議的治療方案。

白內(nèi)障

白內(nèi)障是視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者常見的前段并發(fā)癥。視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)白內(nèi)障發(fā)病年齡小于年齡相關(guān)性白內(nèi)障，且最常見的是后囊下白內(nèi)障 (PSC)，這表明這兩組患者的白內(nèi)障形成病因不同。眼科疾病的致病基因鑒定基因解碼表明，與對(duì)照組相比，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的房水和玻璃體液中促炎細(xì)胞因子和趨化因子的水平較高。這些炎癥水平的升高主要見于較年輕患者和視功能明顯較差的患者，這表明促炎環(huán)境可能在視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的白內(nèi)障形成中發(fā)揮重要作用。

嚴(yán)重的白內(nèi)障會(huì)損害視覺功能，并導(dǎo)致視力障礙，這可能會(huì)加劇視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者現(xiàn)有的功能癥狀。視力障礙的類型因晶狀體混濁的形態(tài)而異，其中包括眩光、畏光和對(duì)比敏感度降低等癥狀。白內(nèi)障引起的雜散光效應(yīng)會(huì)加重視力障礙。考慮到白內(nèi)障對(duì)視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的影響，可以通過手術(shù)切除晶狀體混濁來改善視覺功能并緩解任何功能癥狀。目前，最常用的白內(nèi)障手術(shù)方法是自然晶狀體的超聲乳化和人工晶狀體 (IOL) 植入。在沒有其他（眼部）合并癥的情況下，白內(nèi)障手術(shù)可顯著改善視覺功能。然而，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的視力預(yù)后不太確定，因?yàn)檫M(jìn)行性視力喪失的原因可能是晶狀體混濁加劇、視網(wǎng)膜色素變性（RP）引起的持續(xù)性視網(wǎng)膜變性或兩者兼而有之。視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者發(fā)生術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也較大，包括術(shù)中視網(wǎng)膜光毒性損傷、（現(xiàn)有）CM 增加和懸韌帶分離等。此外，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者在白內(nèi)障手術(shù)后有較高發(fā)生率的報(bào)道，后囊膜混濁和前囊膜包莖如果不及時(shí)治療，也會(huì)對(duì)視力結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。盡管視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者白內(nèi)障手術(shù)面臨挑戰(zhàn)，但多項(xiàng)研究已證明其益處，顯示不同研究間平均 BCVA 有所改善（表格1)。主觀上，這些研究中 44.8%–96.7% 的患者報(bào)告視力改善 。先前的研究提出，視力結(jié)局的可能預(yù)測(cè)因素包括中心凹 EZ 和 ELM 的完整性以及基線 BCVA。晚期RP患者通常出現(xiàn)黃斑EZ完整性大面積喪失，這可能導(dǎo)致不可逆的視力喪失，導(dǎo)致白內(nèi)障手術(shù)后視力沒有改善或僅有輕微改善。一些作者主張?jiān)谑中g(shù)中使用低光設(shè)置并使用藍(lán)光過濾 IOL，以試圖限制額外的視網(wǎng)膜光毒性，盡管在視網(wǎng)膜色素變性（RP）中支持這些預(yù)防措施的證據(jù)非常有限。

表1：視網(wǎng)膜色素變性患者白內(nèi)障手術(shù)研究概述

BCVA = 最佳矯正視力；PCO = 后囊膜混濁；CME = 黃斑囊樣水腫；CCS = 囊膜收縮綜合征；IOP = 眼壓；N/A = 不可用；PCR = 后囊膜破裂；Pts = 患者人數(shù)；ERM = 視網(wǎng)膜前膜；VMT = 玻璃體黃斑牽引。

出現(xiàn)新的黃斑囊樣水腫（CME)或現(xiàn)有黃斑囊樣水腫（CME)惡化，報(bào)告發(fā)生率高達(dá) 32%（表格1視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)白內(nèi)障患者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待 CME，因?yàn)槁渣S斑囊樣水腫（CME)甚至可能加劇患者的光感受器喪失，因此應(yīng)及時(shí)治療。對(duì)于 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者，先前的一項(xiàng)研究建議術(shù)后同時(shí)使用局部非甾體抗炎藥和碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 至少 3 個(gè)月以預(yù)防黃斑囊樣水腫（CME)風(fēng)險(xiǎn)?；蛘?，也可以在手術(shù)結(jié)束時(shí)使用球旁類固醇，以降低術(shù)后 (增加)黃斑囊樣水腫（CME)的可能性。在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)白內(nèi)障患者術(shù)前和術(shù)后護(hù)理中，SD-OCT 成像有助于監(jiān)測(cè) CME。

據(jù)佳學(xué)基因檢測(cè)的數(shù)據(jù)，手術(shù)后懸韌帶分離的發(fā)生率高達(dá) 13%。人們認(rèn)為，這種懸韌帶分離風(fēng)險(xiǎn)的增加是由 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中的低度眼內(nèi)炎癥過程引起的，這種炎癥過程會(huì)導(dǎo)致懸韌帶附著處變?nèi)?。在術(shù)前攝入期間，可能存在懸韌帶無力的征象，包括晶狀體脫位和晶狀體半脫位，提示中度至重度懸韌帶無力。然而，在術(shù)中操縱核時(shí)最容易觀察到懸韌帶無力。外科醫(yī)生應(yīng)使用最佳的水分離和雙手旋轉(zhuǎn)核，避免對(duì)晶狀體懸韌帶進(jìn)行不必要的操作和拉傷。大囊膜撕囊術(shù)有助于最佳操縱，同時(shí)還可以降低囊膜包莖的風(fēng)險(xiǎn)。使用囊袋張力環(huán)也能提供穩(wěn)定性并降低 IOL（半）脫位和前囊包莖的風(fēng)險(xiǎn)，盡管插入囊袋張力環(huán)本身也可能導(dǎo)致晶狀體懸韌帶系統(tǒng)緊張，所以可能沒有必要預(yù)防性地插入這種環(huán)[ 177,182 ]。多例病例研究報(bào)告了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者在短期或長(zhǎng)期隨訪中出現(xiàn)了 IOL （半）脫位，這些病例的處理方法是：在取出（半）脫位的 IOL 后，用鞏膜縫線固定或更換一系列前房 IOL，通常需同時(shí)進(jìn)行玻璃體切除術(shù)。

后囊膜混濁是白內(nèi)障手術(shù)后另一種常見并發(fā)癥，據(jù)信在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中發(fā)展得更快，兩項(xiàng)研究報(bào)告稱，術(shù)后中位時(shí)間為 12-15 個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的后囊膜混濁。由于白內(nèi)障手術(shù)結(jié)束時(shí)后囊膜白內(nèi)障殘留，后囊膜混濁可能已經(jīng)存在。后囊膜混濁可用摻釹釔鋁加納激光囊切開術(shù)治療，最好使用低能量水平，因?yàn)樵撌中g(shù)也可能誘發(fā) CME。

總之，目前的基因解碼研究表明，只要術(shù)前診斷評(píng)估良好，白內(nèi)障手術(shù)對(duì)大部分 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者有益，術(shù)后客觀和主觀視力結(jié)果指標(biāo)均有改善。建議眼科醫(yī)生在術(shù)前和術(shù)后使用 SD-OCT 成像來評(píng)估 EZ 完整性和 CME，并注意懸韌帶無力的跡象。應(yīng)告知患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加和視力預(yù)后謹(jǐn)慎，以便設(shè)定現(xiàn)實(shí)的期望。

囊樣黃斑水腫

關(guān)于CME 存在的報(bào)告各不相同，不同研究人群中至少一只眼睛的患病率為 10% 至 70%。雖然黃斑囊樣水腫（CME)可發(fā)生在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的每個(gè)遺傳亞型中，但在常染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜色素變性（adRP）患者中更常見。視網(wǎng)膜色素變性（RP）中的嚴(yán)重黃斑囊樣水腫（CME)可能導(dǎo)致視力下降，如果不及時(shí)治療，可能會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜進(jìn)一步退行性改變，包括黃斑裂孔形成。然而，視網(wǎng)膜色素變性（RP）中黃斑囊樣水腫（CME)的短期和長(zhǎng)期額外視力影響和有害影響尚未確定 。OCT成像在臨床實(shí)踐中的出現(xiàn)使得黃斑囊樣水腫（CME)的檢測(cè)更加高效，從而可以更早地診斷和治療。值得注意的是，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的囊樣改變不一定與活動(dòng)性液體漏出和黃斑囊樣水腫（CME)相符。

RP-CME 的具體病理生理學(xué)仍有待闡明，但已提出了多種機(jī)制：由于 RPE 泵液功能不足導(dǎo)致液體通過 RPE 漏出、玻璃體黃斑牽引、血視網(wǎng)膜屏障破裂、Müller 細(xì)胞功能障礙和抗視網(wǎng)膜抗體。先前的研究表明，RP-CME 通常位于視網(wǎng)膜的內(nèi)核層 (INL) 內(nèi)，不會(huì)導(dǎo)致血管叢的嚴(yán)重破壞。這些發(fā)現(xiàn)支持以下假設(shè)：RP-CME 更可能與 Müller 細(xì)胞功能障礙有關(guān)，而不是血管生成，盡管迄今為止不能排除其他可能的潛在機(jī)制。在白內(nèi)障摘除術(shù)后發(fā)生黃斑囊樣水腫（CME)的情況下，多達(dá) 20% 的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者會(huì)發(fā)生這種情況，血管生成因素和主動(dòng)性漏出可能起著更重要的作用。

由于其病理生理學(xué)在進(jìn)行基因解碼的過程中，并且不同的基因突變與 RP-CME 的不同可能性相關(guān)，因此適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄈ允菭?zhēng)論的主題。Bakthavatchalam等人對(duì) RP-CME 治療進(jìn)行了深入審查，表明口服碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 乙酰唑胺是一種有效的一線治療方法。CAI對(duì)RP - CME的確切機(jī)制仍有待闡明，但有推測(cè)認(rèn)為碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 選擇性地抑制位于 RPE 細(xì)胞中的不同碳酸酐酶同工酶，從而改善 RPE 細(xì)胞的極性并改善液體運(yùn)輸。幾項(xiàng)相對(duì)較小的前瞻性和回顧性研究表明，口服乙酰唑胺可導(dǎo)致多達(dá) 80% 的黃斑囊樣水腫（CME)患者黃斑中央厚度顯著降低。雖然碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 可以恢復(fù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，但其對(duì)視網(wǎng)膜功能（即視力）的影響似乎有限，而且減少視網(wǎng)膜色素變性（RP）的黃斑囊樣水腫（CME)的長(zhǎng)期功能和解剖益處仍有待觀察。此外，全身性碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 有一系列潛在的不良反應(yīng)，包括感覺異常、不適、惡心、味覺改變、抑郁和嗜睡，以及潛在的血清生化變化，包括血清鉀降低和氯化物水平升高，因此不鼓勵(lì)長(zhǎng)期使用 CAI  。在極少數(shù)情況下，患者長(zhǎng)期使用碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 也會(huì)導(dǎo)致腎結(jié)石。

作為全身性碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 的替代方案，局部 CAI（例如多佐胺和布林佐胺）可用于治療 CME。先前的研究表明，使用局部碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 后，30%–81% 的研究眼中的黃斑囊樣水腫（CME)顯著減少，盡管全身性碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 減少黃斑囊樣水腫（CME)的療效高于局部用藥。如果患者出現(xiàn)全身用藥的任何不良反應(yīng)，可以開具局部 CAI。盡管黃斑囊樣水腫（CME)顯著減少，但在停止使用碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 一段時(shí)間后黃斑囊樣水腫（CME)復(fù)發(fā)仍很常見。因此，需要積極監(jiān)測(cè)患者是否復(fù)發(fā)CME ，若復(fù)發(fā)則需要重新開始使用CAI。

此外，玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (anti-VEGF) 也被提議用于治療 RP-CME。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 是一種對(duì)血管生成和血管生成都很重要蛋白質(zhì)。到目前為止，鑒于療效證據(jù)有限以及患者負(fù)擔(dān)，尚無證據(jù)表明抗 VEGF 可用于治療無并發(fā)癥的 RP-CME。

玻璃體內(nèi)注射地塞米松植入物也用于治療 RP-CME。Veritti 等人的一項(xiàng)前瞻性研究比較了地塞米松植入物與口服乙酰唑胺的療效（每組 30 只眼），表明與口服乙酰唑胺相比，地塞米松植入物更能減少中央黃斑厚度，并使 BCVA 字母增益更高。雖然地塞米松植入物用于治療 RP-CME 可能有希望，但目前關(guān)于其在 RP-CME 中的使用和長(zhǎng)期影響的證據(jù)有限。此外，玻璃體內(nèi)注射地塞米松植入物可導(dǎo)致眼壓升高、白內(nèi)障形成和結(jié)膜下出血，以及更嚴(yán)重和罕見的并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜脫離、植入物錯(cuò)位和眼內(nèi)炎。

根據(jù)現(xiàn)有基因解碼結(jié)果，如果有治療 RP-CME 的指征，目前首選 CAI，全身碳酸酐酶抑制劑 (CAI) 優(yōu)于局部 CAI，前提是副作用特征對(duì)患者來說是可以接受的。當(dāng)存在嚴(yán)重的中央（涉及中央凹）CME 時(shí)，可以開具口服乙酰唑胺，并應(yīng)告知患者常見的不良反應(yīng)、難治性黃斑囊樣水腫（CME)的可能性以及對(duì)視覺功能的長(zhǎng)期益處的不確定性。需要對(duì) RP-CME 的長(zhǎng)期自然病程、抗 VEGF 和類固醇植入物的使用、視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者黃斑囊樣液體的潛在有害影響以及黃斑囊樣水腫（CME)的治療是否具有短期和長(zhǎng)期功能益處進(jìn)行更多研究。

其他黃斑異常和視網(wǎng)膜脫離

據(jù)估計(jì)，視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中黃斑異常（例如視網(wǎng)膜前膜 (ERM)、黃斑裂孔和玻璃體黃斑牽引綜合征）的患病率約為 1.9%。嚴(yán)重的視網(wǎng)膜前膜會(huì)導(dǎo)致視力障礙（例如視力下降、視物變形和復(fù)視），也會(huì)導(dǎo)致黃斑裂孔。視網(wǎng)膜前膜形成的確切病因尚不清楚，但在視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的玻璃體中觀察到炎癥因子升高，這表明炎癥可能是促成因素。視網(wǎng)膜色素變性（RP）中 ERM 治療的手術(shù)結(jié)果有限；一項(xiàng)涉及 10 例接受睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)和內(nèi)界膜剝離術(shù)治療 ERM 的 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的研究表明，大多數(shù)病例（82%）的視網(wǎng)膜形態(tài)得到改善，但未觀察到 BCVA 的顯著改善。

同樣，黃斑裂孔在視網(wǎng)膜色素變性（RP）中很少見，因此，僅有少數(shù)涉及少數(shù)眼睛的精選案例研究報(bào)告了 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)的結(jié)局。Jin 等人的研究顯示，在接受治療的五只眼睛中，有三只在接受睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)后，視力和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)完整性得到改善，黃斑裂孔的封閉情況也得到改善。剩下的一名患者也有大面積視網(wǎng)膜脫離，但視力沒有變化。Garcia-Fernandez 等人的另一份病例報(bào)告顯示，初次手術(shù)導(dǎo)致接受治療的患者黃斑裂孔封閉，但兩年后裂孔再次復(fù)發(fā)。

據(jù)報(bào)道，視網(wǎng)膜色素變性（RP）中視網(wǎng)膜脫離 (RD) 的患病率為 0.7% 至 1.3% 。視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的年齡相對(duì)低于非視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者。視網(wǎng)膜脫離常為孔源性，但也有報(bào)道描述為滲出性和牽引性。在 Chan 等人的研究中，滲出性 RD 主要見于CRB1相關(guān)遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）患者。先前的三項(xiàng)研究報(bào)告稱，使用鞏膜扣帶術(shù)或玻璃體切除術(shù)，最終復(fù)位率為 86% 至 96%，提示解剖結(jié)果良好。

葡萄膜炎

視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的葡萄膜炎相對(duì)罕見，一項(xiàng)研究估計(jì)患病率約為 0.26%，但這一數(shù)字可能被低估，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者的葡萄膜炎程度較輕和/或無癥狀。視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的葡萄膜炎最常見的表現(xiàn)是前葡萄膜炎，其次是中間葡萄膜炎，甚至更罕見的是后葡萄膜炎。某些形式的葡萄膜炎，如急性區(qū)域性隱匿性外層視網(wǎng)膜病變和（非典型）晚期鳥槍彈樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，可能與 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的特征相似，如色素凝集和視網(wǎng)膜血管衰減，這會(huì)導(dǎo)致最初的誤診。在視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中發(fā)現(xiàn)的一種特殊形式的葡萄膜炎是 Fuchs 異色性葡萄膜炎，已在多項(xiàng)病例系列研究中得到報(bào)道 。視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者同時(shí)出現(xiàn)葡萄膜炎可能是巧合，但潛在的免疫異常也可能是 視網(wǎng)膜色素變性（RP）疾病病因中的一部分，多項(xiàng)動(dòng)物和免疫組織化學(xué)研究支持這一點(diǎn)。

目前，關(guān)于視網(wǎng)膜色素變性（RP）葡萄膜炎治療的證據(jù)有限。只有少數(shù)研究描述了治療方式，這些病例報(bào)告似乎表明其在預(yù)防葡萄膜炎復(fù)發(fā)方面的療效較低。Majumder 及其同事描述了使用局部、眼周和口服皮質(zhì)類固醇治療 22 例前葡萄膜炎和/或中間葡萄膜炎患者的情況，結(jié)果各不相同。兩例前葡萄膜炎患者出現(xiàn)了 CME，使用局部非甾體抗炎藥后得到緩解。在隨訪中，葡萄膜炎的治療并未顯示視力改善。雖然葡萄膜炎的治療不一定能改善視功能，但監(jiān)測(cè)炎癥活動(dòng)度仍然很重要，以防止進(jìn)一步導(dǎo)致視功能惡化的并發(fā)癥，例如黃斑囊樣水腫（CME)形成以及視神經(jīng)和/或視網(wǎng)膜血管滲漏，這些情況在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中都有描述。

青光眼

視網(wǎng)膜色素變性（RP）中一種常見的青光眼是原發(fā)性閉角型青光眼 (PACG)，患病率為 1.0% - 2.3%。先前的研究表明，視網(wǎng)膜色素變性（RP）和 PACG 之間的關(guān)聯(lián)與小眼球、短眼軸、白內(nèi)障和晶狀體半脫位有關(guān)。從解剖學(xué)上講，眼軸短和/或白內(nèi)障患者的前房相對(duì)較淺，更容易發(fā)生阻塞。此外，視網(wǎng)膜色素變性（RP）中懸韌帶功能不全和晶狀體異位可能導(dǎo)致晶狀體向前移位，這也可能導(dǎo)致前房角閉合。由于 PACG 可導(dǎo)致不可逆的視神經(jīng)損傷，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者進(jìn)一步喪失剩余視功能，因此臨床診斷和及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要。在急性情況下，PACG 治療的總體目標(biāo)是降低眼壓和緩解房角閉合。青光眼藥物可用于降低眼壓、減輕疼痛，并為激光周邊虹膜切開術(shù)做準(zhǔn)備，激光周邊虹膜切開術(shù)是 PACG 的終極治療方法。對(duì)側(cè)眼也應(yīng)預(yù)防性地接受虹膜切開術(shù)，因?yàn)樗鼈円灿谢?PACG 的風(fēng)險(xiǎn)。

康復(fù)和心理管理

視網(wǎng)膜色素變性（RP）引起的視力障礙及其進(jìn)行性可能會(huì)對(duì)患者的總體健康、自給自足和獨(dú)立性產(chǎn)生不利影響，從而嚴(yán)重影響患者自身及其照顧者的生活質(zhì)量。視網(wǎng)膜色素變性（RP）的影響是多方面的，可能導(dǎo)致身體、精神、情感和社交障礙。視網(wǎng)膜色素變性（RP）對(duì)患者生活的影響程度因人而異，取決于多種因素，包括其功能能力、年齡、日?；顒?dòng)、工作、教育、家庭、支持網(wǎng)絡(luò)和應(yīng)對(duì)機(jī)制。并非所有患者都知道康復(fù)服務(wù)可以在這些方面提供幫助，因此他們的臨床需求未得到滿足。醫(yī)療保健提供者應(yīng)篩查患者的康復(fù)需求，并根據(jù)需要將他們轉(zhuǎn)介至適當(dāng)?shù)姆?wù)，如視覺康復(fù)中心通常提供的低視力康復(fù)、心理咨詢和活動(dòng)訓(xùn)練服務(wù)。這些服務(wù)的目的是幫助患者控制疾病后果，過上盡可能自主的生活，從而優(yōu)化他們的生活質(zhì)量。低視力康復(fù)服務(wù) (LVRS) 需要一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，旨在最大限度地發(fā)揮患者殘余視力的潛力。這個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的組成在不同國家有所不同，可能包括但不限于眼科醫(yī)生、驗(yàn)光師、職業(yè)治療師、社會(huì)工作者和心理學(xué)家。多項(xiàng)研究表明，視力障礙患者在接受LVRS 治療后生活質(zhì)量有所改善。康復(fù)服務(wù)是根據(jù)患者的個(gè)人情況量身定制的，基于患者當(dāng)前的視覺能力和他們自己的康復(fù)目標(biāo)?，F(xiàn)有多種工具可用于在入院時(shí)篩查重要的康復(fù)需求，并衡量康復(fù)服務(wù)的效果。 LVRS 初始評(píng)估中使用的常用工具可能包括美國國家眼科研究所視覺功能問卷（一種測(cè)量視覺相關(guān)生活質(zhì)量的工具）的變體，以及活動(dòng)清單（系統(tǒng)地評(píng)估患者最重要的生活領(lǐng)域和具體任務(wù)）。上述問卷的局限性在于，它們并非針對(duì)視網(wǎng)膜黃斑變性患者量身定制，視網(wǎng)膜黃斑變性患者可能遇到與青光眼等患者不同的困難。鑒于即將推出的新療法，正在專門為視網(wǎng)膜黃斑變性患者開發(fā)新的問卷，作為主觀結(jié)果測(cè)量指標(biāo)，例如密歇根視網(wǎng)膜變性問卷。

如果不進(jìn)行康復(fù)，視力障礙患者可能不得不放棄一些任務(wù)，例如閱讀等需要詳細(xì)視覺的任務(wù)。低視力輔助設(shè)備 (LVA) 可改善視覺功能，包括矯正眼鏡；濾光鏡片；光學(xué)和非光學(xué)低視力輔助設(shè)備（如放大鏡、望遠(yuǎn)鏡、閱讀架）；電子輔助技術(shù)，如閉路電視、屏幕閱讀器；以及最近的便攜式電子設(shè)備（如 Orcam 或 eSight）。臨床研究通過閱讀速度和敏銳度的提高證明了 LVA 的有效性，盡管對(duì)其他重要因素（如 LVA 的主觀偏好和成本）的了解也可以在推薦這些設(shè)備方面發(fā)揮重要作用。也可以在家里、學(xué)?；蚬ぷ鲌?chǎng)所進(jìn)行簡(jiǎn)單的調(diào)整，以改善自主功能并創(chuàng)建安全的環(huán)境。這些調(diào)整的例子包括改善照明控制、消除絆倒危險(xiǎn)以及在物體之間創(chuàng)造對(duì)比以便于識(shí)別。

在其他非常嚴(yán)重的疾病中，失明通常被普通人群列為最糟糕的疾病，也被認(rèn)為是對(duì)日常生活影響最大的疾病 。然而，其心理后果可能被低估。視力喪失與抑郁、社會(huì)孤立、悲傷、焦慮和恐懼有關(guān)。很少有研究調(diào)查過 LVRS 的心理影響，這些研究表明康復(fù)后心理健康有所改善。需要進(jìn)一步研究來了解 LVRS 對(duì)心理健康的有效性，以及是否應(yīng)該在 LVRS 中常規(guī)實(shí)施心理干預(yù)措施（如認(rèn)知行為療法）。

對(duì)于視野廣泛?jiǎn)适У幕颊撸ㄈ缫暰W(wǎng)膜脫離患者），獨(dú)立出行會(huì)變得越來越困難，尤其是在陌生和光線不足的環(huán)境中。無法出行會(huì)阻礙生活的許多方面，如社交互動(dòng)和工作；因此，行動(dòng)障礙也可能嚴(yán)重影響個(gè)人的生活質(zhì)量。在這種情況下，定向和行動(dòng)訓(xùn)練可能很有用，旨在教會(huì)患者安全獨(dú)立地在（不）熟悉的環(huán)境中行走。行動(dòng)訓(xùn)練目標(biāo)的例子包括訓(xùn)練患者在使用公共交通工具、騎自行車和旅行時(shí)使用白手杖。

低視力輔助治療中心應(yīng)成為眼部疾病護(hù)理不可或缺的一部分，尤其是對(duì)于視力嚴(yán)重受損（如由視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致的視力受損）的患者，以提高他們的獨(dú)立性和整體健康狀況。建議在患者有明顯未滿足需求時(shí)以及這些需求不太明顯時(shí)將患者轉(zhuǎn)診至低視力輔助治療中心，因?yàn)榈鸵暳χ行奶峁┰S多患者不一定知道的有用服務(wù)。

視網(wǎng)膜色素變性基因檢測(cè)對(duì)治療的指導(dǎo)作用

對(duì)視網(wǎng)膜退化潛在機(jī)制的深入了解推動(dòng)了當(dāng)前的研究，從而催生了新的治療策略。視網(wǎng)膜退化的發(fā)生時(shí)間和潛在機(jī)制決定了患者是否適合接受治療。下面，佳學(xué)基因檢測(cè)簡(jiǎn)要介紹當(dāng)前和新興治療方式的主要特點(diǎn)、它們?cè)谝暰W(wǎng)膜退化和遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD） 治療中的相關(guān)性以及它們的優(yōu)勢(shì)和局限性。

基因依賴策略

眼部基因療法已成為各種遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 的新興治療方式，并已成功用于小鼠、狗，目前已在臨床患者中應(yīng)用。視網(wǎng)膜疾病似乎是基因療法的極佳靶點(diǎn)，因?yàn)檠鄄扛叨葏^(qū)域化、免疫特權(quán)、局部給藥相對(duì)方便，同時(shí)有一套復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能測(cè)試來評(píng)估治療效果。基因療法在疾病的早期階段最有效，因?yàn)樗鼈冎荚诜乐剐掖娴陌屑?xì)胞進(jìn)一步退化，但它們無法修復(fù)已經(jīng)退化的細(xì)胞。根據(jù)轉(zhuǎn)移和使用的不同的核酸的方式，基因治療具有不同的類型。

基因增強(qiáng)治療

最直接的策略是基因增強(qiáng)療法，即使用載體將突變基因的野生型（正常）拷貝遞送到目標(biāo)位點(diǎn)，載體中包裝了正確的基因以遞送到靶細(xì)胞。通常使用的載體是腺相關(guān)病毒 (AAV)，該病毒已被廣泛研究，具有高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率且表現(xiàn)出相對(duì)較低的免疫原性。然而，其他病毒和非病毒載體也在研究中，每種載體都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。載體攜帶的正確基因拷貝旨在通過恢復(fù)野生型表達(dá)來補(bǔ)償疾病，從而防止進(jìn)一步發(fā)病。這種方法對(duì)于常染色體隱性和X連鎖 視網(wǎng)膜色素變性（RP）特別有用，因?yàn)檫@些變異通常會(huì)導(dǎo)致功能喪失。相反，常染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜色素變性（RP）可能導(dǎo)致功能獲得或顯性負(fù)變異，這可能需要替代方法，例如基因沉默或敲低和替換策略。對(duì)于RPE65相關(guān)遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD）患者，使用腺相關(guān)病毒載體在視網(wǎng)膜下注射 RPE65 功能性拷貝可導(dǎo)致功能改善（例如 BCVA、FST 藍(lán)和多亮度移動(dòng)性測(cè)試） 。一項(xiàng)薈萃分析顯示，治療后 1年BCVA 變化顯著，但隨后在治療后2-3年下降到基線 BCVA。光感受器可能由于功能基因遞送不足而繼續(xù)退化，或者光感受器在治療干預(yù)時(shí)已經(jīng)達(dá)到凋亡前狀態(tài)。最近的一項(xiàng)綜述表明，RPE65基因治療的治療效果在給藥后可持續(xù)長(zhǎng)達(dá) 7.5 年，這表明需要多次基因治療劑量才能在患者的一生中提供臨床穩(wěn)定性。 FDA 批準(zhǔn)的 Luxturna 單劑量治療費(fèi)用約為每眼每次 425,000 美元。此外，一部分RPE65患者因視網(wǎng)膜下注射基因治療而出現(xiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮的副作用。

基因增強(qiáng)策略的挑戰(zhàn)在于它是一種基因特異性療法，因此不能普遍應(yīng)用于所有遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）。視網(wǎng)膜色素變性（RP）中的每個(gè)基因在臨床病程、影響的細(xì)胞類型和大小以及其他因素方面各不相同。因此，每個(gè)基因在治療干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)、給藥方法和治療遞送方面可能有所不同。雖然視網(wǎng)膜下遞送對(duì)感光細(xì)胞有更直接的影響，但它只能治療視網(wǎng)膜的有限區(qū)域，因此需要多個(gè)或更大的治療區(qū)域才能獲得更好的效果。此外，玻璃體內(nèi)和視網(wǎng)膜下遞送可誘導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)，通?？赏ㄟ^類固醇療法控制，但在極少數(shù)情況下可能導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部炎癥和有視力威脅性的并發(fā)癥。對(duì)于視網(wǎng)膜色素變性（RP）中的許多大基因，如USH2A、ABCA4和EYS，考慮到約 4.7 Kb 的有限包裝容量，AAV 載體不能用作載體。已提出不同的病毒載體，它們的基因攜帶能力、細(xì)胞趨向性、免疫原性和致突變性各不相同。除RPE65外，目前基因治療試驗(yàn)還針對(duì)一系列視網(wǎng)膜色素變性（RP）相關(guān)基因，包括但不限于RPGR、GUCY2D、XLRS和CRB1。

基于 CRISPR/CAS9 的治療

基因編輯策略，例如重新利用成簇的規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列 (CRISPR)-Cas9 系統(tǒng)，最近已成為解決基因增強(qiáng)策略帶來的局限性的潛在解決方案。在 CRISPR-Cas9 基因治療中，Cas9 內(nèi)切酶通過向?qū)?RNA 遞送到目標(biāo)區(qū)域，從而導(dǎo)致基因組預(yù)定區(qū)域發(fā)生雙鏈斷裂。隨后，DNA 修復(fù)機(jī)制被激活，即非同源末端連接 (NHEJ) 或同源定向修復(fù) (HDR)?；谶@兩種修復(fù)機(jī)制，可以進(jìn)行多種類型的基因編輯。使用 NHEJ，切割的 DNA 末端在添加或不添加堿基對(duì)的情況下進(jìn)行連接，通常導(dǎo)致基因失活。如果引入多個(gè)靶向分隔位點(diǎn)的向?qū)?RNA，則可以使用 NHEJ 來刪除特定序列。如果與 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)一起引入與目標(biāo)區(qū)域同源的 DNA 模板，細(xì)胞甚至可以糾正基因，或者利用 HDR 機(jī)制插入新基因。

與任何形式的基因療法一樣，CRISPR-Cas9 的主要挑戰(zhàn)包括 CRISPR-Cas9 復(fù)合物的遞送，以及潛在的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。此外，使用 CRISPR-Cas9 療法的一個(gè)主要缺點(diǎn)是潛在的脫靶效應(yīng)。使用 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)時(shí)，由于基因組內(nèi)的相似性，向?qū)?RNA 可能會(huì)靶向不同于預(yù)期的區(qū)域，從而導(dǎo)致不必要的基因組修飾 。此外，在視網(wǎng)膜細(xì)胞中，糾正遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 致病變異所需的 HDR 效率較低。HDR 主要在分裂細(xì)胞中發(fā)揮作用，在有絲分裂后的視網(wǎng)膜細(xì)胞中效率不高。

反義寡核苷酸療法

RNA 療法，例如反義寡核苷酸 (AON)，是一種有趣的遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD） 治療方式，因?yàn)樗鼈優(yōu)槟承┻z傳變異不適合接受 AAV 基因治療的患者（例如剪接位點(diǎn)缺陷的患者）提供了一種可能的解決方案。反義寡核苷酸 (AON)是短鏈核酸，可與特定的互補(bǔ)信使 RNA ( mRNA ) 結(jié)合以修飾特定核苷酸序列的表達(dá)。不同 反義寡核苷酸 (AON)之間的確切工作機(jī)制不同，因?yàn)樗鼈兛捎糜诶缂m正前 mRNA 剪接、外顯子跳躍或 mRNA 敲低 [ 294 ]。

與基于 DNA 的療法相比，反義寡核苷酸 (AON)具有一些潛在優(yōu)勢(shì)：反義寡核苷酸 (AON)尺寸相對(duì)較小，可以裝入目前的載體中；它們不會(huì)直接修飾 DNA；它們不會(huì)誘導(dǎo)雙鏈斷裂，因此不會(huì)干擾靶基因的內(nèi)源性表達(dá)。反義寡核苷酸 (AON)的局限性在于，根據(jù)其半衰期，反義寡核苷酸 (AON)的作用持續(xù)時(shí)間有限，因此可能需要在疾病過程中多次玻璃體內(nèi)注射。目前，尚無針對(duì)遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD） 的獲批 RNA 療法，需要更多數(shù)據(jù)來支持其對(duì)這類疾病的療效，盡管針對(duì)CEP290、USH2A和RHO變體的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

不遺傳于基因的治療方法

光遺傳學(xué)

在晚期視網(wǎng)膜色素變性患者中，光感受器細(xì)胞的退化可能會(huì)達(dá)到一定程度，此時(shí)眼部基因療法的治療機(jī)會(huì)窗口已經(jīng)過去。剩余的神經(jīng)元，如休眠的視錐細(xì)胞、雙極細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，通常會(huì)保留到疾病的終末期，這使得它們成為光遺傳療法的可能目標(biāo)。

光遺傳學(xué)療法的關(guān)鍵思想是通過病毒載體將基因編碼的光敏蛋白（視蛋白）遞送并表達(dá)到RP患者內(nèi)層視網(wǎng)膜中剩余的光不敏感神經(jīng)元中[ 308 ]。一旦視蛋白在這些靶細(xì)胞中表達(dá)，它們就會(huì)受到光的刺激并引發(fā)視覺反應(yīng)，從而繞過丟失或受損的光感受器。如果靶細(xì)胞與視網(wǎng)膜回路中的其他細(xì)胞類型相連，光也會(huì)調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的活性。理論上，光遺傳學(xué)療法可應(yīng)用于所有終末期RP患者，無論其基因型如何。

目前有多項(xiàng)涉及 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者光遺傳學(xué)療法的人體臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT02556736、NCT03326336、NCT04919473和NCT04278131）。人們使用了不同類型的視蛋白，但所有研究都使用 AAV2 或類似變體作為病毒載體，通過玻璃體內(nèi)注射，靶向視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)或雙極細(xì)胞。在 Sahel 等人的研究中，在一名具有光感視力的患者中觀察到視覺功能部分恢復(fù)，該患者接受了含有光敏蛋白 ChrimsonR 的 AAV 載體。通過工程護(hù)目鏡進(jìn)行光刺激，患者能夠在受控環(huán)境中定位和感知不同的物體，這證明了在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中使用光遺傳學(xué)療法的概念驗(yàn)證，盡管可能需要進(jìn)一步優(yōu)化。

干細(xì)胞治療

干細(xì)胞療法涉及使用干細(xì)胞來替換或修復(fù)視網(wǎng)膜中的細(xì)胞，并且可以應(yīng)用于終末期RP患者，無論其基因型如何。根據(jù)效果（即替換或保存細(xì)胞）和干細(xì)胞類型，治療可分為以下幾類：胚胎干細(xì)胞（ESC）；誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）；造血干細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）；和視網(wǎng)膜祖細(xì)胞（RPC）。具有更高細(xì)胞潛能的干細(xì)胞，如多能性ESC和iPSC，具有更廣泛的分化特性，可用于替換視網(wǎng)膜細(xì)胞。與細(xì)胞潛能較低的干細(xì)胞相比，這些細(xì)胞及其衍生物具有更高的腫瘤形成和不可控的細(xì)胞遷移風(fēng)險(xiǎn)。在將治療劑量的細(xì)胞給予患者之前，會(huì)密切監(jiān)測(cè)其腫瘤形成情況，但目前還沒有大量的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。視網(wǎng)膜祖細(xì)胞（RPC）可以從 ESC、iPSC 和 MSC 等細(xì)胞中提取。這些細(xì)胞在注射后的眼睛中顯示出良好的效果，可以提高 BCVA 結(jié)果，但與多能細(xì)胞系相比，其擴(kuò)增相對(duì)具有自我限制。在臨床前研究中，視網(wǎng)膜祖細(xì)胞（RPC）還保留了分化能力，這給移植后帶來了挑戰(zhàn)。MSC 的細(xì)胞潛能較低，被認(rèn)為更安全，并且具有更多關(guān)于腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。接受骨髓 MSCs 治療的患者最初最佳矯正視力 (BCVA) 有所改善，但在 12 個(gè)月的隨訪中視力恢復(fù)到基線水平 。干細(xì)胞療法仍處于早期發(fā)展階段，需要進(jìn)一步研究來改進(jìn)和優(yōu)化其技術(shù)，并確定其在治療遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 中的安全性和有效性。干細(xì)胞療法的重要障礙包括潛在的免疫排斥、致瘤性和手術(shù)并發(fā)癥 。盡管如此，它仍可能是終末期視網(wǎng)膜疾病患者的一種有前途的治療選擇。

視網(wǎng)膜假體

電子視網(wǎng)膜植入物旨在為嚴(yán)重視力受損的患者提供基本的視覺功能。本質(zhì)上，視網(wǎng)膜假體通過電極陣列用電脈沖刺激剩余的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞。這種治療主要針對(duì)視覺功能很少或完全喪失的患者，因?yàn)槟壳暗囊曈X分辨率較低。電極數(shù)量、刺激量和剩余的視網(wǎng)膜功能都會(huì)影響視網(wǎng)膜假體產(chǎn)生的感知質(zhì)量。此外，患者需要相對(duì)完整的后視覺通路以確保正確的光刺激視覺處理。視網(wǎng)膜假體可通過直接電刺激使用，其中外部處理單元（例如安裝在眼鏡上的數(shù)碼相機(jī)）捕獲實(shí)時(shí)圖像，然后傳輸?shù)揭暰W(wǎng)膜植入物，或通過光電二極管陣列使用，光電二極管陣列直接嵌入視網(wǎng)膜空間并將投射的光圖案轉(zhuǎn)換為局部電流。

視網(wǎng)膜植入物可安裝在視網(wǎng)膜上、視網(wǎng)膜下或脈絡(luò)膜上腔。在視網(wǎng)膜上配置中，植入物放置在附近并與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞直接相互作用。在視網(wǎng)膜下配置中，植入物位于外視網(wǎng)膜層和視網(wǎng)膜色素上皮之間，位于光感受器的位置。脈絡(luò)膜上腔入路的開發(fā)是為了防止損傷神經(jīng)視網(wǎng)膜，因?yàn)榇碳る姌O陣列不直接連接到視網(wǎng)膜。然而，這意味著電極放置的位置離目標(biāo)細(xì)胞更遠(yuǎn)，因此需要更高的電流進(jìn)行刺激。

目前已開發(fā)出多種視網(wǎng)膜植入物，其中三種已獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，并在過去 20 年內(nèi)植入于 500 多名患者體內(nèi)。它們分別是：Second Sight Medical Products 開發(fā)的 Argus II，這是一種視網(wǎng)膜前植入物，配有與處理單元配對(duì)的眼鏡；Retina Implant AG 開發(fā)的視網(wǎng)膜植入物 Alpha-AMS 和視網(wǎng)膜植入物 Alpha-IMS，使用了視網(wǎng)膜下電極陣列。使用 Argus II 可獲得高達(dá) 20/1260 的 Snellen 視力，使用視網(wǎng)膜植入物 Alpha-AMS 可獲得 20/546 的 Snellen 視力。

但植入物也并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，植入后 5 個(gè)月內(nèi)，多達(dá) 30%–40% 的 Argus II 用戶出現(xiàn)結(jié)膜糜爛、眼壓過低、結(jié)膜裂開或眼內(nèi)炎等不良事件。Alpha-IMS (由 Retina Implant AG 生產(chǎn)) 顯示，19 名患者中有 1 名 (5.3%) 因視網(wǎng)膜下出血而出現(xiàn)眼壓 (IOP) 升高。Retina Implant AG 和 Second Sight Medical Products 已撤回其現(xiàn)有產(chǎn)品，后者目前正在測(cè)試皮質(zhì)視覺假體，試圖滿足更廣泛的受眾。

視網(wǎng)膜假體適用于視力功能受限的患者，盡管目前技術(shù)對(duì)視力的改善似乎不大。視網(wǎng)膜假體的未來發(fā)展應(yīng)側(cè)重于提高視力和視野的分辨率，并盡量減少電極陣列植入帶來的不良影響，這需要從工程、軟件和電生理學(xué)角度進(jìn)行創(chuàng)新。

神經(jīng)營養(yǎng)因子

神經(jīng)營養(yǎng)因子是促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活、分化和生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。已在動(dòng)物模型中研究了幾種神經(jīng)營養(yǎng)因子治療視網(wǎng)膜色素變性的可能性，包括睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。與對(duì)照眼相比，接受睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF) 的眼睛的暗視和明視反應(yīng)有所改善。對(duì)于臨床給藥，直接玻璃體內(nèi)或視網(wǎng)膜下注射神經(jīng)營養(yǎng)因子是最常見的途徑。然而，也有人建議使用植入式裝置，因?yàn)樗试S長(zhǎng)期釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而最大限度地降低重復(fù)注射的風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)來評(píng)估睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF)作為治療視網(wǎng)膜色素變性的安全性和有效性。在一項(xiàng) 1/2 期臨床試驗(yàn)中，通過眼內(nèi)的緩釋植入物為視網(wǎng)膜色素變性患者施用睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF)。該試驗(yàn)結(jié)果表明，睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF)通常耐受性良好，可能對(duì)視網(wǎng)膜色素變性患者的視功能產(chǎn)生有益影響。進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了封裝細(xì)胞睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子植入物在視網(wǎng)膜色素變性治療中的應(yīng)用，結(jié)果顯示在短期（12 個(gè)月）或長(zhǎng)期（60-96 個(gè)月）內(nèi)，患者的 BCVA 和視野敏感度均未見顯著改善。

13.5. 神經(jīng)保護(hù)劑

在視桿細(xì)胞特異性視網(wǎng)膜疾病中，視錐細(xì)胞仍可能會(huì)退化 [ 49,50 ]。有假設(shè)認(rèn)為，當(dāng) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）中大量視桿細(xì)胞退化時(shí)，視網(wǎng)膜的耗氧量會(huì)嚴(yán)重降低，從而導(dǎo)致大量有毒自由基的產(chǎn)生 [ 57 ]。這些化合物對(duì)剩余的視錐細(xì)胞有害 [ 2 ]。此外，視桿細(xì)胞衍生的視錐細(xì)胞活力因子的產(chǎn)生也會(huì)受到影響，使視錐細(xì)胞更容易退化 [ 59,60 ]。N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 及其更強(qiáng)效的 N-乙酰半胱氨酸酰胺 (NACA) 是強(qiáng)效抗氧化劑，已被證明可在 視網(wǎng)膜色素變性（RP）動(dòng)物模型中保留視錐細(xì)胞功能 [ 3,4 ] 。FIGHT-RP1 研究調(diào)查了每日攝入NAC的治療益處，結(jié)果顯示在 6 個(gè)月的研究期間內(nèi)視覺功能有所改善 [ 334 ]。一旦患者停止服用研究藥物，這些改善就會(huì)消失。同一研究小組的回顧性研究通過微視野測(cè)量發(fā)現(xiàn)，黃斑具有類似的神經(jīng)保護(hù)特征[ 334 ]。另一種研究的神經(jīng)保護(hù)因素包??括二氧化鈰納米顆粒 (CeO2 - NPs )，它們是從稀土元素鈰中提取的具有抗氧化作用的納米晶體[ 335 ]。在大鼠模型中，它們被證明能有效地保護(hù)光感受器功能，并減緩光感受器的丟失[ 336,337 ]。到目前為止，尚未進(jìn)行眼科人體臨床試驗(yàn)。目前，尚無神經(jīng)營養(yǎng)藥物獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。

營養(yǎng)療法

先前已有關(guān)于膳食補(bǔ)充劑（如維生素 A、葉黃素和二十二碳六烯酸 (DHA) 補(bǔ)充劑）在視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者中的研究。Berson 等人于 1993 年發(fā)表了他們的研究，他們?yōu)?601 名無基因分型視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者分配了 15,000 IU/d 維生素 A、15,000 IU/d 維生素 A 加 400 IU/d 維生素 E、微量?jī)煞N維生素或 400 IU/d 維生素 E。根據(jù)全視野錐體視網(wǎng)膜電圖顯示，前兩組患者的視網(wǎng)膜功能衰退速度比后兩組慢。該小組于 2004 年進(jìn)行了一項(xiàng)隨訪研究，為視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者分配了 DHA 加維生素 A（治療組）或脂肪酸加維生素 A（對(duì)照組），隨訪時(shí)間為 2 年。作者得出結(jié)論，與未服用 DHA 的患者相比，DHA + 維生素 A 組的患者視網(wǎng)膜色素變性的病程減緩了。Berson 等人也發(fā)現(xiàn)維生素 A 補(bǔ)充劑在兒童中具有類似的效果。有人推測(cè)，由于維生素 A 是視覺周期中的重要發(fā)色團(tuán)，因此補(bǔ)充維生素 A 可以彌補(bǔ)視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的缺陷。目前，視網(wǎng)膜色素變性（RP）中不到 10% 的基因涉及與維生素 A 代謝相關(guān)的基因。

Hoffman 及其同事開展的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（DHAX 試驗(yàn)）研究了 4 年間高劑量 DHA 對(duì) X 連鎖 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的使用情況。該研究結(jié)果表明，DHA 無法有效減緩視桿細(xì)胞或視錐細(xì)胞 ERG 進(jìn)展。對(duì) DHAX 試驗(yàn)的第二次分析顯示，DHA 可能會(huì)降低最終暗適應(yīng)閾值和視野敏感度參數(shù)的進(jìn)展速度 。

最近的評(píng)論得出結(jié)論，就視野或 ERG 平均變化而言，維生素 A 和/或 DHA 對(duì)視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者沒有明顯益處。Massof等人在評(píng)論中得出結(jié)論，沒有令人信服的證據(jù)表明維生素 A 有益，甚至可能帶來潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)。過量的維生素 A 會(huì)損害肝功能，并可能導(dǎo)致出生缺陷。此外，應(yīng)仔細(xì)考慮 視網(wǎng)膜色素變性（RP）是由特定基因變異（例如ABCA4基因）引起的可能性，因?yàn)閯?dòng)物模型已顯示過量的維生素 A 可能會(huì)促進(jìn)視網(wǎng)膜中脂褐素的積累并加速疾病進(jìn)展 。

綜上所述，沒有強(qiáng)有力的證據(jù)支持對(duì) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者使用營養(yǎng)補(bǔ)充劑。營養(yǎng)補(bǔ)充劑可能會(huì)減緩與視網(wǎng)膜維生素 A 通路（如LRAT、RPE65、RLBP1、RDH5和RDH11）密切相關(guān)的遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD） 的病情進(jìn)展，盡管其明顯益處尚未得到充分研究證明。對(duì)于易受維生素 A 過量影響的基因亞型（如ABCA4變異）的患者，應(yīng)避免使用維生素 A，因?yàn)檫@可能會(huì)加速病情進(jìn)展。接受高劑量維生素 A 的患者應(yīng)在治療前進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，因?yàn)殚L(zhǎng)期使用維生素 A 會(huì)導(dǎo)致毒性（如出生缺陷、肝功能衰竭、骨質(zhì)疏松癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?。出于這些原因，大多數(shù)眼科醫(yī)生不會(huì)將營養(yǎng)補(bǔ)充劑作為常規(guī)治療給 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者。

視網(wǎng)膜色素變性基因檢測(cè)的共性意見

視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的管理是多學(xué)科的，需要一個(gè)有針對(duì)性和結(jié)構(gòu)化的系統(tǒng)，所有參與 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者護(hù)理的醫(yī)療保健提供者都應(yīng)密切合作。佳學(xué)基因?qū)σ暰W(wǎng)膜色素變性（RP）潛在疾病機(jī)制的了解不斷增加，從而開發(fā)出新的治療方式，每種方式都有各自的優(yōu)點(diǎn)和局限性。視網(wǎng)膜色素變性（RP）的治療前景不斷發(fā)展，需要進(jìn)行致病基因鑒定基因解碼來評(píng)估哪些治療方法對(duì)視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的特定亞組最有益。確認(rèn) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的臨床和基因診斷應(yīng)該是管理的第一步，因?yàn)樵S多連續(xù)的管理步驟都依賴于對(duì)基因和臨床特征的透徹了解。疾病監(jiān)測(cè)、視覺預(yù)后和患者參與即將進(jìn)行和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)都是可以采取的進(jìn)一步幫助患者的步驟。需要評(píng)估和開發(fā)復(fù)雜的、客觀的和主觀的結(jié)果參數(shù)來衡量未來臨床試驗(yàn)的治療效果。隨著 NGS 時(shí)代的到來，新診斷技術(shù)的出現(xiàn)已成為揭示 視網(wǎng)膜色素變性（RP）遺傳背景的重要里程碑之一，并有助于分子檢測(cè)以前無法檢測(cè)到的疾病相關(guān)遺傳變異。建議以較低的門檻咨詢遺傳咨詢師，因?yàn)檫z傳咨詢師可以解釋和解釋遺傳發(fā)現(xiàn)對(duì) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者的影響。遺傳咨詢師可以通過孕前咨詢和植入前咨詢促進(jìn)知情的生殖決策，這可以幫助患者進(jìn)行計(jì)劃生育。視網(wǎng)膜色素變性（RP）中最常見的合并癥，如黃斑囊樣水腫（CME)和白內(nèi)障，可以使用當(dāng)前的治療方案進(jìn)行管理。臨床醫(yī)生和低視力康復(fù)中心之間的視覺康復(fù)協(xié)調(diào)優(yōu)化了患者的治療效果，并幫助患者進(jìn)行日常生活活動(dòng)以保持獨(dú)立?；颊卟粌H應(yīng)了解新的治療進(jìn)展，還應(yīng)了解除治愈性治療之外目前可用的臨床管理可能性，因?yàn)樗鼈兛赡軠p輕身體、心理和社會(huì)負(fù)擔(dān)，直到可以進(jìn)行早期治療干預(yù)和預(yù)防。視網(wǎng)膜色素變性（RP）臨床管理的示例流程如圖。

圖 ：流程圖展示了視網(wǎng)膜色素變性 (RP) 患者的臨床管理。第一步應(yīng)通過臨床識(shí)別可能患有 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的患者，然后如果診斷為疑似 RP，應(yīng)在可用時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)。同時(shí)，應(yīng)通過咨詢、低視力輔助、家庭調(diào)整和合并癥治療提供進(jìn)一步的臨床管理。根據(jù) 視網(wǎng)膜色素變性（RP）的潛在致病基因、癥狀和嚴(yán)重程度，評(píng)估治療資格。此外，患者可以選擇參與正在進(jìn)行的研究。視網(wǎng)膜色素變性（RP）的前景不斷變化，建議定期隨訪以了解當(dāng)前的臨床管理和新療法。