【佳學(xué)基因檢測(cè)】瞼裂狹小綜合征Blepharophimosis syndrome基因解碼、基因檢測(cè)

眼科疾病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

瞼裂狹小綜合征基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為Blepharophimosis syndrome的眼科疾病所進(jìn)行的基于基因序列變化的生理學(xué)功能而進(jìn)行的檢測(cè)。瞼裂狹小又叫做小眼睛。該病的其他英文表達(dá)形式包括Blepharophimosis syndrome、Blepharophimosis, ptosis, and epicanthus inversus，簡稱為瞼裂狹小綜合征（BPES)。佳學(xué)基因檢測(cè)通過基因解碼明確了導(dǎo)致該病發(fā)生的基因原因，本文介紹了相關(guān)內(nèi)容。

瞼裂狹小綜合征又叫做眼瞼下垂、上瞼下垂和內(nèi)眥贅皮反轉(zhuǎn)綜合征 (瞼裂狹小綜合征（BPES)) 是由叉頭框 L2 (FOXL2) 基因的雜合變異引起的顱面疾病。 它以常染色體顯性遺傳的方式沿著血緣關(guān)系進(jìn)行遺傳，但也可能偶爾發(fā)生。 根據(jù)突變的性質(zhì)和位置。瞼裂狹小綜合征有兩種亞型，它們都涉及相同的顱面特征：I 型，與卵巢早衰 (POF) 相關(guān)，II 型，沒有全身特征。 基因型-表型相關(guān)性是佳學(xué)基因檢測(cè)的重點(diǎn)研究內(nèi)容，I 型 瞼裂狹小綜合征（BPES) 涉及跨越整個(gè)基因的更嚴(yán)重的功能變異喪失。 II 型 瞼裂狹小綜合征（BPES) 與導(dǎo)致蛋白質(zhì)延長而不是功能有效喪失的移碼突變有關(guān)。 已在聚丙氨酸結(jié)構(gòu)域內(nèi)識(shí)別出一個(gè)突變熱點(diǎn)，該區(qū)域的確切功能需要通過基因解碼進(jìn)一步明確。 然而，瞼裂狹小綜合征（BPES) 亞型不能從遺傳學(xué)上確定，鑒于相關(guān)的 POF，特別是因?yàn)榛颊呖赡苋允莾和?，因此需要進(jìn)行知情的遺傳咨詢和仔細(xì)討論計(jì)劃生育建議。 青春期后，女性患者應(yīng)轉(zhuǎn)診進(jìn)行卵巢儲(chǔ)備和反應(yīng)評(píng)估。 可以通過手術(shù)干預(yù)和定期監(jiān)測(cè)來控制眼面部特征，以預(yù)防弱視。
 

瞼裂狹小綜合征基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

瞼裂狹小綜合征又叫做上瞼下垂、內(nèi)眥贅皮反轉(zhuǎn)綜合征 (瞼裂狹小綜合征（BPES); OMIM #110100) 是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，估計(jì)每 50,000 名新生兒中就有 1 人患病，主要影響面部中部結(jié)構(gòu)的發(fā)育。 四種主要的臨床癥狀是眼瞼發(fā)育不良伴水平裂隙縮短（眼瞼下垂）、上瞼下垂導(dǎo)致垂直瞼裂孔縮?。ㄉ喜€下垂）、雙側(cè)皮膚褶皺從下眼瞼內(nèi)側(cè)上升到上瞼（內(nèi)眥贅皮內(nèi)翻） , 以及內(nèi)側(cè) canthi (telecanthus) 之間的距離增加?！堆劭萍膊〖捌浠蛐蛄凶兓酚涗浟藘煞N主要的 瞼裂狹小綜合征（BPES) 表型，每一種都具有四種關(guān)鍵的眼部癥狀：(i) I 型 (瞼裂狹小綜合征（BPES)-I)，它也與 40 歲之前的卵巢早衰 (POF) 相關(guān)，包括繼發(fā)性閉經(jīng)，導(dǎo)致更年期提前和不孕癥，以及 (ii) II 型 (瞼裂狹小綜合征（BPES)-II) 沒有系統(tǒng)性關(guān)聯(lián)。

瞼裂狹小綜合征（BPES) 可能由涉及叉頭框 L2 ( FOXL2 ) 基因的雜合變異引起，該基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子主要在眼瞼和卵巢的發(fā)育間充質(zhì)中表達(dá)。在小鼠中，F(xiàn)oxl2表達(dá)定位于發(fā)育中眼瞼的突出脊和卵巢濾泡細(xì)胞中。高達(dá) 75% 的受影響個(gè)體可能具有可檢測(cè)到的FOXL2突變，導(dǎo)致單倍體不足。瞼裂狹小綜合征（BPES)-I 的遺傳通常由男性患者向后代傳遞，因?yàn)槭苡绊懙呐缘纳芰τ捎诼殉补δ苷系K而降低。瞼裂狹小綜合征（BPES)-II 可以通過男性和女性傳播。

佳學(xué)基因詳細(xì)研究了FOXL2基因與兩種瞼裂狹小綜合征（BPES)類型的相關(guān)性，并報(bào)告多丙氨酸序列中最常見的變異。將描述患者在不同生命階段的臨床特征和管理，包括轉(zhuǎn)診檢查卵巢儲(chǔ)備情況。
 

瞼裂狹小綜合征致病基因鑒定基因解碼：基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)

FOXL2基因

FOXL2是一個(gè)單外顯子基因，由 2.9 kb ( NM_023067.4 ) 組成，位于染色體 3q22.3。轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)為 376 個(gè)氨基酸，屬于叉頭/翼螺旋轉(zhuǎn)錄因子家族。FOXL2 調(diào)節(jié)許多控制細(xì)胞過程的基因，包括炎癥、轉(zhuǎn)錄、蛋白水解、細(xì)胞凋亡和類固醇生成，包括促性腺激素。它在物種間高度保守，與人類、小鼠、大鼠、牛、山羊、豬和兔具有 100% 的同源性，并由位于 54 至 148 位的 110 個(gè)氨基酸的叉頭 DNA 結(jié)合域組成。它還在第 221 位和第 234 位之間包含一個(gè)由 14 個(gè)氨基酸組成的嚴(yán)格保守的聚丙氨酸片段，佳學(xué)基因長期關(guān)注這一結(jié)構(gòu)域?qū)ι砉δ艿淖饔?。它是?14 個(gè)丙氨酸殘基擴(kuò)展到 24 個(gè)丙氨酸殘基的突變熱點(diǎn)，占所有 FOXL2基因內(nèi)致病性變異約 30%，主要導(dǎo)致瞼裂狹小綜合征（BPES) -II 。

FOXL2的單倍體不足是 瞼裂狹小綜合征（BPES) 的重要原因之一，并且是第一個(gè)涉及綜合征性 POF 的常染色體基因。FOXL2可以被基因內(nèi)突變以及涉及基因位點(diǎn)的較大基因組缺失所破壞。超過 250 個(gè)變異與 瞼裂狹小綜合征（BPES) 相關(guān)：FOXL2的基因內(nèi)突變占 81%，可細(xì)分為插入缺失移碼（44%）、框內(nèi)缺失（33%）、無義（12%）、錯(cuò)義（11 %), 和重復(fù)。全基因缺失和包含F(xiàn)OXL2 的更大的亞微觀缺失和鄰近基因分別占分子確認(rèn)病例的 12% 和 5%。

佳學(xué)基因眼科病案集截止到田02020年共收集有 460 名由于FOXL2突變而產(chǎn)生 瞼裂狹小綜合征（BPES)的情況。 最常見的變異影響兩個(gè)基因內(nèi)區(qū)域（圖1）：（i）在 12 名患者（4名瞼裂狹小綜合征（BPES)-II 病例和8名未定義類型）中報(bào)告了c.663_692dup p.( Ala221_Ala231dup )的聚丙氨酸區(qū)域、c .664_693dup p.(Ala222_Ala231dup) 在 5 名患者（2 名 瞼裂狹小綜合征（BPES)-II、2 名 瞼裂狹小綜合征（BPES)-I 和 1 名未定義類型）中發(fā)現(xiàn)，c.672_701dup p.(Ala225_Ala234dup) 在至少 80 名患者（ (24名瞼裂狹小綜合征（BPES)-II, 2 名瞼裂狹小綜合征（BPES)-I,和?? 54名未決定疾病亞型的病例) , 和 (ii) 多脯氨酸區(qū)域, 包含第 284 到 292 位的氨基酸, 有兩個(gè)重復(fù)變體: c.843_859dup p.(Pro287Argfs*75) 在 46 名患者 (3名 瞼裂狹小綜合征（BPES)-I, 2 瞼裂狹小綜合征（BPES)-II 和 41 名未定義類型） 和15 名患者 c.855_871dup p.(His291Argfs*71) （3 名 瞼裂狹小綜合征（BPES)-I 和 12 名未定義類型），以及 5 名c.855_871del p . ( Pro287Alafs * 71 )缺失患者（3 名 瞼裂狹小綜合征（BPES)-I、1 名 瞼裂狹小綜合征（BPES)-II 和 1 名未定義類型）。

圖1 展示了Forkhead Box L2（FOXL2）基因的上下游基因組位置、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)以及多丙氨酸結(jié)構(gòu)域中的熱點(diǎn)變異。 (A) 報(bào)告了至少84例眼瞼裂縫、上瞼下垂和內(nèi)眥上翻綜合征（瞼裂狹小綜合征（BPES)）患者中的染色體缺失，其中最大的跨越了3q22.3到3q24（12 Mb），最小的包括FOXL2或PIRST1基因（UCSC：hg19：chr3：133,064,629-153,716,375）。 (B) FOXL2由一個(gè)2.9 kb的外顯子（NM_02367.4）組成，其中終止密碼子用星號(hào)（）表示。 (C) FOXL2是一個(gè)由376個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，由多個(gè)甘氨酸（氨基酸位置35-43）組成，用淺灰色表示，一個(gè)DNA結(jié)合蛋白或叉頭結(jié)構(gòu)域（氨基酸54-148）用深色表示，兩個(gè)多丙氨酸（多Ala）區(qū)域（氨基酸221-234和301-304）用灰色表示，以及一個(gè)多脯氨酸區(qū)域（氨基酸284-292）用淺灰色表示（Uniprot：P58012）。在此處表示了最常見的變異（報(bào)告了五名以上患者），這些變異影響高度保守的多丙氨酸結(jié)構(gòu)域（氨基酸221-234），包括c.672_701dup p.（Ala224_Ala234dup）（n = 80），c.663_692dup p.（Ala221_Ala231dup）（n = 12）和c.664_693dup p.（Ala222_Ala231）（n = 5），以及多脯氨酸結(jié)構(gòu)域（氨基酸284-292），包括c.843_859dup p.（Pro287Argfs241）（n = 46），c.855_871del p.（Pro287Alafs241）（n = 5）和c.855_871dup p.（His291Argfs71）（n = 15）。其中有6例患者報(bào)告了無義變異c.655C>T p.（Gln219*）和10例患者報(bào)告了移碼變異c.804dup p.（Gly269Argfs*265）。

De Baere等人之前曾提出過一種包含A-H組的近500例FOXL2內(nèi)部變異的分類，旨在確定基因型與表型的相關(guān)性。然而，由于患者年齡過小或性別原因，卵巢功能通常不可用。觀察到一種趨勢(shì)，即導(dǎo)致擴(kuò)展的多聚丙氨酸區(qū)域的變異，例如c.663_692dup p.(Ala221_Ala231dup)、c.664_693dup p.(Ala222_Ala231dup)和c.672_701dup p.(Ala225_Ala234dup)，這些變異大多與瞼裂狹小綜合征（BPES)-II相關(guān)。這些變異存在家族間的可變性，其中一些病例報(bào)告與瞼裂狹小綜合征（BPES)-I相關(guān)。值得注意的是，一家報(bào)告了瞼裂狹小綜合征（BPES)-II患母親和她的瞼裂狹小綜合征（BPES)-I患女兒，兩者都攜帶c.822C>G p.(Tyr274*)，揭示了可能的家族內(nèi)表型變異。

FOXL2的基因內(nèi)變異

FOXL2由一個(gè)外顯子組成，因此，它可能像其他情況一樣對(duì)無義介導(dǎo)的降解（NMD）具有抵抗性。因此，F(xiàn)OXL2中的無效變異會(huì)導(dǎo)致截短的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致叉頭結(jié)構(gòu)域和多丙氨酸序列的部分或有效喪失，或者由于重啟翻譯，產(chǎn)生缺少N端區(qū)域的較短蛋白質(zhì)，如轉(zhuǎn)染了c.157C>T p.(Gln53*)構(gòu)建的COS-7細(xì)胞系。雖然在或下游的叉頭結(jié)構(gòu)域內(nèi)的重復(fù)可以預(yù)測(cè)會(huì)產(chǎn)生擴(kuò)展的蛋白質(zhì)，但是僅涉及部分叉頭結(jié)構(gòu)域的突變可能會(huì)導(dǎo)致單等位基因不足和瞼裂狹小綜合征（BPES)-II，通過減少基因的轉(zhuǎn)錄激活活性而不影響其DNA結(jié)合。錯(cuò)義突變的影響可能因其位置而異，因?yàn)樵摶蚋叨缺Ｊ?，可能位于功能上重要的區(qū)域。大多數(shù)錯(cuò)義突變都映射到叉頭DNA結(jié)合域，這些可能是致病的。但是，由于錯(cuò)義突變已在瞼裂狹小綜合征（BPES)-I和瞼裂狹小綜合征（BPES)-II中報(bào)告過，因此無法預(yù)測(cè)基因型與表型相關(guān)性。
 

基因解碼已確認(rèn)FOXL2聚丙氨酸延長序列在不同族裔家庭中存在突變熱點(diǎn)。該高度保守區(qū)域由14個(gè)丙氨酸殘基組成，二級(jí)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被預(yù)測(cè)為α螺旋，在突變時(shí)可能變形并破壞關(guān)鍵功能 。聚丙氨酸延長是已知的最常見的瞼裂狹小綜合征（BPES)-II突變。佳學(xué)基因病案集已經(jīng)收錄了8種不同的丙氨酸延長突變（c.663_692dup30 p.(Ala221_Ala231dup), c.664_693dup30 p.(Ala222_Ala231dup), c.664_701dup p.(Ala222_Ala234dup), c.667_702dup p.(Ala223_Ala234), c.672_701dup30 p.(Ala225_Ala234dup), c.684_698dup p.(Ala228_Ala232dup), c.684_698trip15 p.(Ala228_Ala232trip), c.696_728dup p.(Ala232_Ala243dup))，其中最常見的是30個(gè)堿基的重復(fù)。這些延長的重復(fù)可能是由于三核苷酸重復(fù)復(fù)制時(shí)DNA聚合酶的滑動(dòng)而導(dǎo)致的，占所有瞼裂狹小綜合征（BPES)內(nèi)基因突變的約33% 。雖然擴(kuò)展更可能與瞼裂狹小綜合征（BPES)-II（無卵巢受累）相關(guān)，而截短蛋白質(zhì)則與瞼裂狹小綜合征（BPES)-I（有卵巢受累）相關(guān)，但是一些聚丙氨酸延長，如c.664_693dup30 p.(Ala222_Ala231dup)和c.672_701dup p.(Ala224_Ala234dup)，已導(dǎo)致一定程度的卵巢功能障礙。只有一項(xiàng)自體隱性同系印度家族的證據(jù)表明存在同源聚丙氨酸延長突變，c.684_698dup p.(Ala228_Ala232dup)，并伴有卵巢功能衰竭；遺傳帶有該突變的父母和兄弟姐妹并未受到影響。因此，瞼裂狹小綜合征（BPES)主要被視為常染色體顯性遺傳疾病。
 

進(jìn)一步進(jìn)行了功能分析，以研究突變對(duì)細(xì)胞水平的影響。熒光素酶實(shí)驗(yàn)顯示，某些無義突變（例如p.(Glu19*)）會(huì)產(chǎn)生一個(gè)較短的蛋白質(zhì)，具有一種替代起始密碼子，并形成核聚集體，而野生型蛋白質(zhì)在細(xì)胞核內(nèi)是分散的。Caburet等人發(fā)現(xiàn)，突變的FOXL2多丙氨酸段重復(fù)會(huì)導(dǎo)致其從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)的蛋白定位異常，并形成細(xì)胞質(zhì)聚集體。此外，這些多丙氨酸段延長還導(dǎo)致與凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、炎癥調(diào)節(jié)、膽固醇代謝和活性氧清除等多個(gè)重要細(xì)胞過程相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)?；蚪獯a提出兩種解釋方案，以用來說明基因突變與瞼裂狹小綜合征（BPES)的表型之間的關(guān)系，其中包括或不包括POF：(1)在發(fā)育的眼瞼中，需要更高劑量的功能性FOXL2來靶向啟動(dòng)子，而在卵泡細(xì)胞中則不需要；(2)啟動(dòng)子中FOXL2結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量在兩種組織中是相同的，但由于不同的組織特異性蛋白質(zhì)組學(xué)，在眼瞼中突變蛋白的聚集和定位異常比卵巢中更強(qiáng)。佳學(xué)基因的《眼科發(fā)育異?！凡“讣羞€收錄了一些錯(cuò)義突變，例如與瞼裂狹小綜合征（BPES)-I 或未確定類型（因?yàn)榕曰颊吣挲g較?。┯嘘P(guān)的c.931C>T p.(His311Tyr)，還影響了特定基因的表達(dá)，例如類固醇原急性調(diào)節(jié)基因（STAR，OMIM 600617）。

染色體易位及FOXL2調(diào)控基因的涉及

在九名攜帶t(1;3)(p21;q22)易位的患者中，易位斷點(diǎn)位于FOXL2基因及FOXL2調(diào)控基因（如PISRT1）附近。這些易位包括t(1;3)伴隨3q23區(qū)域1.2 Mb的缺失、t(2;3)(q33;q23)、t(3;4)(q23;p15)、t(3;7)(q23;q32)、t(3;11)(q22.3;q14.1)、t(3;15)(q23;q25)、t(3;20)(q22;q13)和t(3;21)(q23;q22.1)，與瞼裂狹小綜合征（BPES)相關(guān)。只有攜帶t(3;11)(q22.3;q14.1)的患者被認(rèn)為是瞼裂狹小綜合征（BPES)-I 。盡管FOXL2基因本身沒有突變，但是在涉及轉(zhuǎn)錄因子的人類遺傳疾病中，例如aniridia和Axenfeld-Rieger綜合征的PAX6和PITX2基因，位置效應(yīng)是普遍存在的。

在FOXL2區(qū)域外的基因組區(qū)域中，例如靠近FOXL2或PISTR1的上游或下游調(diào)控區(qū)域的缺失，也被發(fā)現(xiàn)約占瞼裂狹小綜合征（BPES)的5%。涵蓋3q22.3-3q24的較大缺失與未定義類型的瞼裂狹小綜合征（BPES)、Dandy-Walker畸形和Wisconsin綜合癥有關(guān)，而FOXL2或PISTR1基因的較小缺失僅導(dǎo)致未定義的瞼裂狹小綜合征（BPES)。FOXL2和PISTR1基因的上游區(qū)域在山羊、小鼠和人類中高度保守，它們的缺失導(dǎo)致了PIS（有角雌雄同體綜合征）突變，進(jìn)而導(dǎo)致有角山羊。該模型的特征是頭顱面部缺陷、女性不育和XX性別倒錯(cuò)，與卵巢中FOXL2和PISTR1表達(dá)水平降低有關(guān)。熒光素酶分析表明，在FOXL2區(qū)域外的已確定的基因組缺失會(huì)影響卵巢細(xì)胞系中的基因表達(dá)。在這些區(qū)域發(fā)生的大的染色體缺失或易位等重排事件，可以使轉(zhuǎn)錄單元與其調(diào)控元件分離，導(dǎo)致與內(nèi)源性突變相同的表型。在散發(fā)和家族瞼裂狹小綜合征（BPES)病例中發(fā)現(xiàn)了FOXL2上游和下游的全基因組和部分基因組缺失以及微缺失。這些缺失點(diǎn)分散并位于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)和山羊PIS基因座，需要進(jìn)一步調(diào)查以充分理解調(diào)控元件。缺失在受影響的家庭成員的不同世代之間表現(xiàn)出減數(shù)穩(wěn)定性。一些微缺失，例如FOXL2上游的197 kb缺失，已經(jīng)與伴有小頭畸形和智力障礙的瞼裂狹小綜合征（BPES)樣疾病相關(guān)聯(lián)。

 

FOXL2與原發(fā)性卵巢功能衰竭（POF）

FOXL2是哺乳動(dòng)物中已知的但并非唯一的性別分化調(diào)節(jié)因子[76]。它參與胎兒發(fā)育以及成熟卵巢的維持。在產(chǎn)后卵巢中，F(xiàn)OXL2支持卵泡的生長。小鼠中FOXL2的消融導(dǎo)致卵母細(xì)胞發(fā)生萎縮，次級(jí)卵泡無法成熟。研究表明，標(biāo)記顆粒細(xì)胞分化的STAR蛋白是FOXL2的直接靶標(biāo)，作為STAR的抑制劑。結(jié)論是整個(gè)豐富丙氨酸羧基末端在FOXL2的抑制活性中很重要，并且截短變異可能會(huì)通過顆粒細(xì)胞加速分化和原始卵泡池次級(jí)耗竭而優(yōu)先導(dǎo)致瞼裂狹小綜合征（BPES)和卵巢功能失調(diào)。識(shí)別出大量卵巢FOXL2靶標(biāo)可能對(duì)揭示成年卵巢中FOXL2致病變異的表型效應(yīng)至關(guān)重要。雙基因遺傳可能通過FOXL2突變和其他參與卵巢功能的基因的協(xié)同作用對(duì)瞼裂狹小綜合征（BPES)相關(guān)的POF做出貢獻(xiàn)。這也可以解釋FOXL2突變的表型多向性。

在瞼裂狹小綜合征（BPES) I型中，提示不孕的性腺激素水平的波動(dòng)現(xiàn)象可能是部分可逆的。在瞼裂狹小綜合征（BPES) I型的女性患者中，不同的性腺激素水平未必一定符合POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。POF通常定義為40歲前出現(xiàn)四個(gè)月或更長時(shí)間的次級(jí)閉經(jīng)和更年期后的促卵泡激素水平（FSH; >40 IU/L。然而，POF沒有普遍的定義，并且由于卵巢儲(chǔ)備的正常變異很大，因此很難診斷POF。此外，基因解碼還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXL2突變的個(gè)體和僅有POF的女性在自然懷孕和促性腺激素治療后懷孕。
 

臨床特征

瞼裂狹小綜合征（BPES)主要是基于識(shí)別出四個(gè)基本特征進(jìn)行的臨床診斷，包括雙側(cè)眼瞼發(fā)育不良，水平裂隙縮短（眼裂狹窄），上瞼下垂導(dǎo)致上下眼裂變?。ㄉ喜€下垂），由內(nèi)側(cè)下眼瞼上升到上瞼的雙側(cè)皮膚褶皺（內(nèi)翻眼瞼），以及出生時(shí)內(nèi)眼角之間的距離增加（遠(yuǎn)眼角）（圖2）。上瞼下垂通常是雙側(cè)的，但可以不對(duì)稱，提肌功能也有變異，但通常很差。眼眶骨發(fā)育正常，因此瞼裂狹小綜合征（BPES)患者的瞳孔間距通常是正常的。其他相關(guān)的癥狀并不總是出現(xiàn)，包括下瞼翻出（外翻眼瞼），淚道異常，斜視，屈光不正性弱視，寬鼻梁，厚眉弓，短人中，和向前翻轉(zhuǎn)（低位）耳朵。瞼裂狹小綜合征（BPES)有兩種表型，I型與早發(fā)性卵巢衰竭相關(guān)，而II型沒有相關(guān)的全身特征。由于基因型與表型的相關(guān)性不明確，女性瞼裂狹小綜合征（BPES)病例應(yīng)該轉(zhuǎn)診給內(nèi)分泌學(xué)家或生育專家。POF的發(fā)病時(shí)間不確定，診斷也很困難，但在早期青春期時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)診是明智的，以嘗試評(píng)估卵巢儲(chǔ)備、卵泡計(jì)數(shù)和卵巢反應(yīng)。類似外貌或早發(fā)性卵巢衰竭的家族史可以幫助診斷。

 

圖2：攜帶FOXL2 c.175T>G，p.(Tyr59Asp)雜合錯(cuò)義突變的瞼裂狹小綜合征（BPES)患者：(A) 4個(gè)月齡時(shí)的表現(xiàn)，包括(B) 四個(gè)主要特征：(a) 眼裂狹窄，(b) 上瞼下垂，(c) 遠(yuǎn)眼內(nèi)斜，(d) 內(nèi)眥上翻。 (C) 采用Supramid（人工材料）額肌懸吊術(shù)在12個(gè)月齡時(shí)雙側(cè)矯正了上瞼下垂，并且(D) 額肌懸吊手術(shù)后6個(gè)月的眼瞼位置。

鑒別診斷

其他先天性疾病可能具有與瞼裂狹小綜合征（BPES)相似的特征，特別是其中兩個(gè)基本特征，眼裂狹窄和上瞼下垂。這些包括遺傳性先天性下垂1型（OMIM＃178300；常染色體顯性，其中有三種亞型僅涉及上瞼下垂和眼裂狹窄）、OHDO綜合征（OMIM＃249620常染色體顯性，伴有認(rèn)知障礙、先天性心臟病、上瞼下垂、牙齒發(fā)育不良和眼裂狹窄；OMIM＃300895 X連鎖，伴有粗糙的面部特征、認(rèn)知障礙和眼裂狹窄；OMIM＃603736常染色體顯性亞型，以前被稱為Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson綜合征）、3MC綜合征（OMIM＃257920常染色體隱性遺傳，伴有高拱眉、認(rèn)知障礙、聽力損失、顱縫早閉、眼球間距增大、上瞼下垂和眼裂狹窄）、Noonan綜合征（OMIM＃163950常染色體顯性，伴有身材矮小、先天性心臟缺陷、寬額頭、斜下的瞼裂、高拱腭、低位向后旋轉(zhuǎn)的耳朵和眼球間距增大）、Marden-Walker綜合征（OMIM＃248700，伴有認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、小下頜、高拱腭、腭裂、低位耳朵、駝背、關(guān)節(jié)攣縮、腦積水和眼裂狹窄）、Dubowitz綜合征（OMIM＃223370常染色體隱性遺傳，伴有小頭癥、認(rèn)知能力不同、上瞼下垂和眼裂狹窄）和Smith-Lemli-Optitz綜合征（OMIM＃270400，伴有認(rèn)知障礙、小頭癥、低張力、男性尿道下裂、多個(gè)內(nèi)部器官畸形和上瞼下垂）。在沒有明確家族史或有任何認(rèn)知障礙的情況下出現(xiàn)眼部面部特征時(shí)，必須考慮這些不同的鑒別診斷。雖然瞼裂狹小綜合征（BPES)中可能存在新生突變，但認(rèn)知障礙并不是其中的特征。

治療管理

瞼裂狹小綜合征（BPES)的治療需要協(xié)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作，包括兒科眼科醫(yī)師和眼科整形外科醫(yī)師、兒科醫(yī)師、兒科內(nèi)分泌學(xué)家、婦科醫(yī)生、臨床遺傳學(xué)家和遺傳咨詢師。由兒科眼科醫(yī)師進(jìn)行視力、屈光度、斜視等方面的檢查，并進(jìn)行弱視的進(jìn)一步治療至關(guān)重要。眼科整形外科醫(yī)師可以評(píng)估手術(shù)矯正眼部面部異常的策略，以最大程度地發(fā)揮視覺潛力。由臨床遺傳學(xué)家和遺傳咨詢師提供基因檢測(cè)和咨詢服務(wù)。建議將女性患者在晚童年期、青春期或早期青春期時(shí)轉(zhuǎn)診給內(nèi)分泌學(xué)家或婦科醫(yī)生，以評(píng)估是否出現(xiàn)POF，并檢查卵巢儲(chǔ)備、卵泡計(jì)數(shù)和卵巢反應(yīng)等指標(biāo)。

遺傳咨詢和基因檢測(cè)

要進(jìn)行全面的家族史調(diào)查和譜系分析。對(duì)于沒有家族史的患者，可能是因?yàn)榧膊〉牡蜐B透性、可變表達(dá)性或新生的突變。家族成員之間的疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后可能不同，這種稱為家族內(nèi)變異性，特別是對(duì)于POF來說，這會(huì)給遺傳咨詢工作帶來挑戰(zhàn)，沒有足夠的基因解碼知識(shí)可能給出錯(cuò)誤的結(jié)果論。這種變異可能由環(huán)境、表觀遺傳學(xué)和/或修飾基因的影響引起。

作為常染色體顯性疾病，患者的子女有50%的風(fēng)險(xiǎn)遺傳到瞼裂狹小綜合征（BPES)，但是因?yàn)椴€裂狹小綜合征（BPES)-I女性的不育率較高，降低了她們生育的機(jī)會(huì)，所以瞼裂狹小綜合征（BPES)-I更傾向于從雙親中的男性一方遺傳而來。無先前家族史的患者的父母應(yīng)進(jìn)行FOXL2分離檢測(cè)，以確定是否為新生突變，并確定有更多患兒的風(fēng)險(xiǎn)。需要考慮非生物學(xué)的解釋，如其他生物學(xué)父權(quán)或未披露的領(lǐng)養(yǎng)。如果患者的兄弟姐妹沒有眼瞼異常，并且父母都未受影響，則患病的風(fēng)險(xiǎn)最小，盡管瞼裂狹小綜合征（BPES)已經(jīng)被證明存在生殖細(xì)胞嵌合。

基因檢測(cè)可以采用不同的方法?？梢允褂没谖㈥嚵斜容^基因組雜交（array-CGH）的細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)來檢測(cè)染色體異?；蚩截悢?shù)變異（CNV），這對(duì)于瞼裂狹小綜合征（BPES)患者有很大的貢獻(xiàn)。如果陰性，可以進(jìn)行FOXL2的單基因篩查或包含該基因的定向基因組篩查。然而，全基因組測(cè)序（WGS）很可能在未來取代這種檢測(cè)方法，因?yàn)樗梢詸z測(cè)到CNV，定位于FOXL2上游或下游的基因組改變和涉及非編碼調(diào)節(jié)元件的變異。

如上所述，幾種綜合征可能與瞼裂狹小綜合征（BPES)具有重疊癥狀，因此基因測(cè)試可以幫助澄清診斷。盡管已經(jīng)有了FOXL2分子診斷，但由于缺乏高效的基因型-表型相關(guān)性，直到青春期之前仍無法區(qū)分瞼裂狹小綜合征（BPES)的兩種類型。當(dāng)兒童接受測(cè)試時(shí)，未來生殖潛力的披露是一個(gè)微妙的問題。有一個(gè)普遍的共識(shí)，即應(yīng)將與純粹有生殖影響的疾病的基因檢測(cè)推遲到孩子足夠大，能夠理解測(cè)試的意義并自主決定是否進(jìn)行測(cè)試時(shí)。然而，這個(gè)原則可能會(huì)延遲診斷澄清和及時(shí)卵巢組織冷凍，因此在決定討論家庭計(jì)劃和進(jìn)行進(jìn)一步的遺傳咨詢的年齡時(shí)必須評(píng)估這些因素。目前，應(yīng)該為受影響的年輕女性提供基因咨詢，包括討論對(duì)后代的潛在風(fēng)險(xiǎn)和生殖選擇。

家庭生育計(jì)劃的可選方案包括自然受孕、輔助受孕、體外受精、卵巢組織采集、配子/胚胎捐贈(zèng)、移植前遺傳診斷、領(lǐng)養(yǎng)或選擇不生育。收集原始卵泡以進(jìn)行胚胎或卵子冷凍也是可能的?？梢允褂弥睬霸\斷或通過羊膜穿刺（妊娠15到18周）、絨毛活檢（妊娠10到12周）和新型產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）對(duì)胎兒細(xì)胞進(jìn)行術(shù)后遺傳診斷，后者使用孕婦的血液樣本，其中包含胎盤帶有胎兒DNA的游離DNA（cfDNA）。在遺傳治療方面取得了重大進(jìn)展，CRISPR-Cas9基因編輯、基因替換或使用突變靶向藥物如無意義抑制治療等方法在未來可能適用。

早期嬰兒和兒童的治療旨在確保視覺發(fā)育完整，并預(yù)防弱視（單側(cè)和雙側(cè)）。超過50%的瞼裂狹小綜合征（BPES)病例會(huì)出現(xiàn)一定程度的弱視，主要是由于上瞼下垂和斜視引起的。三分之一的瞼裂狹小綜合征（BPES)病例會(huì)出現(xiàn)需要配戴眼鏡的屈光不正。最明顯的原因是由于上瞼遮擋了視軸而引起的遮蓋性弱視。寶寶早期通常會(huì)發(fā)展出仰頭姿勢(shì)以讓光線進(jìn)入眼睛，這并不意味著視力發(fā)育不良。因此，僅有仰頭姿勢(shì)并不是施行上瞼下垂手術(shù)的先進(jìn)指征，這種頭部姿勢(shì)可能會(huì)在成年時(shí)被患者忽略。與斜視相關(guān)的瞼裂狹小綜合征（BPES)可能還會(huì)導(dǎo)致雙眼視覺單一發(fā)展失敗，需要進(jìn)行斜視手術(shù)進(jìn)行矯正。通常在整個(gè)兒童視覺發(fā)育階段（通常持續(xù)到8歲）定期進(jìn)行視力評(píng)估至關(guān)重要。

如果眼瞼引起遮擋性弱視，則應(yīng)考慮手術(shù)方案。提升眼瞼的方法有多種，使用的方法取決于兒童的年齡和提睫肌功能。在出生幾周內(nèi)到5歲時(shí)，在提睫肌功能較差的情況下，可以使用前額懸吊術(shù)來提升眼瞼。對(duì)于輕度或中度提睫肌功能下垂癥，可以使用前向或后向方法進(jìn)行提睫肌修復(fù)[90]。前向方法通常被描述為超大提睫肌提升術(shù)，后向方法也涉及最大提睫肌提升。4歲以上、提睫肌功能較差的患者可以使用腱膜帶（自體或異體）作為更為有效的解決方案，但如果需要處理內(nèi)眼角倒睫和眼內(nèi)眥距離增加，則可以將其視為分期手術(shù)的一部分。然而，與任何先天性提睫肌下垂一樣，通常需要在一生中施行多次手術(shù)，應(yīng)在同意過程中提及。

整形手術(shù)也可以用于矯正眼瞼下垂、內(nèi)眥倒置、水平瞼裂大小和眼窩寬度。這些手術(shù)應(yīng)該根據(jù)患者和家庭的需要進(jìn)行個(gè)性化處理。如果家族中只有一個(gè)患者，那么零星的瞼裂狹小綜合征（BPES)病例通常在兒童早期接受整形手術(shù)。相反，具有多個(gè)家庭成員的遺傳性病例可能會(huì)等待孩子長大后再做決定是否需要任何美容修復(fù)。在同意任何手術(shù)時(shí)，應(yīng)該向家庭和患者解釋總是有“什么都不做”的選項(xiàng)。在兒童早期進(jìn)行矯正手術(shù)，并隨后進(jìn)行眼窩的持續(xù)生長，可能會(huì)比成年后進(jìn)行相同手術(shù)時(shí)效果更好；然而，文獻(xiàn)并沒有描述成年瞼裂狹小綜合征（BPES)的重建。

兩只眼睛之間的不對(duì)稱也是進(jìn)行美容治療的另一個(gè)指征，旨在平衡臉部的兩側(cè)，減少不必要的關(guān)注。美容重建通常涉及兩個(gè)階段的手術(shù)，包括在3至4歲左右進(jìn)行的原發(fā)性手術(shù)，糾正內(nèi)眥倒睫和/或遠(yuǎn)眥距，以及在初始重建后約6至12個(gè)月進(jìn)行的后續(xù)瞼垂手術(shù)。在矯正內(nèi)眥倒睫和遠(yuǎn)眥距方面，已應(yīng)用了各種手術(shù)技術(shù)：Y-V成形術(shù)、Roveda手術(shù)、Mustardé雙Z成形術(shù)和鈦內(nèi)眥成形術(shù)。通過進(jìn)行Mustardé雙Z成形術(shù)，可以通過切除皮下組織并縮短眶內(nèi)側(cè)韌帶來矯正遠(yuǎn)眥距，使用縫合固定，位于眶內(nèi)側(cè)韌帶插入點(diǎn)的后方，提供良好的美容效果，并避免使用植入物或鋼絲。

 

早發(fā)性卵巢功能衰竭的治療

患有瞼裂狹小綜合征（BPES) I型的女性患者與眼部面部畸形一起遺傳不孕癥。這些患者在早年可能具有正常的第二性征。如前所述，POF通常被定義為40歲之前出現(xiàn)四個(gè)月或更長時(shí)間的繼發(fā)性閉經(jīng)和絕經(jīng)后的FSH水平（>40 IU/L），盡管該定義并不普遍適用。高血清FSH、黃體生成素（LH）水平升高以及雌激素和孕激素水平下降可以指示卵巢衰竭的存在。卵泡計(jì)數(shù)和對(duì)卵巢刺激的反應(yīng)可能有助于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備。盆腔超聲檢查可能顯示子宮發(fā)育不良，骨密度掃描可能顯示骨密度降低。長期使用激素替代療法（HRT）可緩解早期絕經(jīng)癥狀并預(yù)防因雌激素缺乏而引起的骨質(zhì)疏松癥等后遺癥。還應(yīng)給予改善骨骼和心血管健康的建議。進(jìn)一步的研究需要澄清卵巢功能是否可以從基因型預(yù)測(cè)。在有關(guān)情況不明的親屬中進(jìn)行診斷也存在困難，這些親屬的瞼裂狹小綜合征（BPES)患病家族史和早發(fā)性卵巢功能衰竭的患病率可能是由于其他原因引起的。這強(qiáng)調(diào)了需要對(duì)所有瞼裂狹小綜合征（BPES)女性患者進(jìn)行正確的卵巢功能評(píng)估的重要性，盡管在何時(shí)進(jìn)行評(píng)估尚難確定。因此，應(yīng)將瞼裂狹小綜合征（BPES)女性患者轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌科醫(yī)生和/或婦科醫(yī)生進(jìn)行POF評(píng)估。

瞼裂狹小綜合征（BPES)患者出現(xiàn)原發(fā)性卵巢功能不全時(shí)，可以考慮卵子刺激和提取、體外受精和醫(yī)學(xué)誘導(dǎo)排卵。在卵巢功能不全之前儲(chǔ)存組織是一種新的選擇，涉及卵巢組織冷凍保存。如果存在正確的激素環(huán)境和正常子宮，可以將組織重新植入卵巢進(jìn)行自然受孕；或者從卵巢組織中提取卵子進(jìn)行體外受精，然后將胚胎植入患者的子宮或采用健康女性合法提供的基因健康卵子者的子宮。女性患者還需要個(gè)人和情感支持，以應(yīng)對(duì)診斷及其對(duì)健康和關(guān)系的影響。

瞼裂狹小綜合征（BPES)需要一個(gè)多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)，不僅在童年時(shí)期確保最大的視覺潛力，而且在成年后也需要終身監(jiān)測(cè)。 FOXL2在瞼裂狹小綜合征（BPES)的發(fā)病機(jī)制中的作用已經(jīng)得到了充分的確認(rèn)，然而，遺傳型與表型之間的關(guān)聯(lián)仍不清楚，甚至在同一家庭譜系中也如此，這使得女性個(gè)體中POF的預(yù)測(cè)變得困難?；蜃稍冎陵P(guān)重要，新的測(cè)試方法，如全基因組測(cè)序，突出了新的突變和新的治療方法正在被發(fā)現(xiàn)。從出生開始進(jìn)行長期的視覺監(jiān)測(cè)以預(yù)防弱視，及時(shí)治療任何越過視軸的眼瞼下垂，以及任何相關(guān)的屈光不正或斜視是防止視力喪失的關(guān)鍵。美容重建對(duì)于患者和家庭而言是個(gè)人的選擇，但任何干預(yù)的時(shí)間都會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，如果需要，在兩個(gè)階段的程序中可以先修復(fù)內(nèi)眥上翻和眼裂寬度不一致，然后再修復(fù)眼瞼下垂。青春期對(duì)于所有女性患者而言都是一個(gè)不確定的時(shí)期，何時(shí)討論家庭計(jì)劃選項(xiàng)尚不清楚。這應(yīng)該根據(jù)每個(gè)家庭的具體情況來確定，然而，隨著新技術(shù)的出現(xiàn)，生育能力比以往任何時(shí)候都更加強(qiáng)大。

 

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