【佳學(xué)基因檢測】重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測

精神病基因解碼基因檢測導(dǎo)讀：

佳學(xué)基因《重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測》的目的是分析在遺傳關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)了哪些候選基因及其與重度抑郁癥 (MDD) 的關(guān)聯(lián)，從而更全面更正確地通過不同的基因檢測方法為受檢人提供重度抑郁的風(fēng)險基因檢測和致病基因鑒定基因檢測。在這一基因解碼過程中，重度抑郁基因?qū)W研究人員 PUBMED 中搜索了 2012 年 7 月 1 日至 2019 年 3 月 31 日期間發(fā)表的重度抑郁癥的基因信息學(xué)研究，使用的關(guān)鍵詞組合為：“重度抑郁癥”或“重度抑郁癥”和“候選基因”、“重度抑郁癥”或“重度抑郁癥” ”和“多態(tài)性”。綜合側(cè)重于評估偏倚的可能性和調(diào)查可能解釋研究結(jié)果差異的因素。對研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析后選擇的基因列表進(jìn)行功能富集分析和基因本體術(shù)語富集分析。通過這一同行評議研究，141 項研究被納入以重度抑郁癥 (MDD) 為重點的基因關(guān)聯(lián)研究的定性審查中。86 項研究中共找到了85 個基因的172 個 SNP 的與疾病的發(fā)生存在著顯著相關(guān)性 ( p < 0.05)。至少有兩項研究證實了 13 個 SNP與重度抑郁癥的關(guān)聯(lián)性。至少一項研究在之前和本次系統(tǒng)分析中證實了 18 個遺傳多態(tài)性關(guān)聯(lián)。大多數(shù)研究 (68.79 %) 沒有使用或描述基因解碼所需要的功能分析，這可能對其結(jié)果的顯著性產(chǎn)生影響。近三分之一的研究（N = 54）是在中國漢族人群中進(jìn)行的。通過重度抑郁癥的致病基因突變序列的研究，現(xiàn)有的的關(guān)于基因與抑郁癥之間聯(lián)系的數(shù)據(jù)仍然不足。盡管獲得了遺傳關(guān)聯(lián)，但大多數(shù)研究缺乏統(tǒng)計功效分析，研究樣本較小，并且大多數(shù)基因多態(tài)性僅在一項研究中得到證實。需要對更大的研究樣本進(jìn)行進(jìn)一步的基因研究，以確定這種關(guān)系是隨機(jī)的還是因果關(guān)系。通過這一分析，佳學(xué)基因總結(jié)了已發(fā)現(xiàn)的與重度抑郁癥有關(guān)聯(lián)性的基因序列變化，重點放在結(jié)果得到證實的關(guān)聯(lián)性。佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)，已報道的大多數(shù)基因多態(tài)性僅被確認(rèn)一次，因此需要進(jìn)一步研究來復(fù)制這些遺傳關(guān)聯(lián)。此外，大多數(shù)研究包括少量可能指示假陽性的重度抑郁癥 (MDD) 病例?？紤]到多態(tài)性位點和與重度抑郁癥 (MDD) 的關(guān)聯(lián)也很大程度上取決于人際差異，對基因相互作用途徑的廣泛研究可以為重度抑郁癥 (MDD) 的復(fù)雜性提供更多答案。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測關(guān)鍵詞：

重度抑郁癥，候選基因，遺傳關(guān)聯(lián)，基因多態(tài)性

重度抑郁癥 (MDD) 是一種常見的精神疾病，伴有高發(fā)病率和死亡率。重度抑郁癥 (MDD)在現(xiàn)實生活中會導(dǎo)致嚴(yán)重的心理、身體和社會障礙 。它可能導(dǎo)患者在工作、學(xué)校和家庭中遭受巨大痛苦并且使生活自理能力不佳。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 的數(shù)據(jù)，在全球范圍內(nèi)，估計有超過 2.64 億人患有抑郁癥 。抑郁癥被世衛(wèi)組織列為全球殘疾的最大單一因素（2015 年所有殘疾生活年 (YLD) 的 7.5%）。隨著人口增長和老齡化，許多抑郁癥病例使醫(yī)療保健系統(tǒng)超載，從而產(chǎn)生了資源優(yōu)化的需要，明確需要確定可用于選擇具有較高發(fā)展成為重度抑郁癥 (MDD)的疾病風(fēng)險的個體的預(yù)后指標(biāo)，以幫助臨床實踐中的患者管理。使用基因分析識別風(fēng)險變異，從而增加我們對重度抑郁癥 (MDD) 如何產(chǎn)生的理解，可能會導(dǎo)致改進(jìn)預(yù)防和開發(fā)新的更有效的療法 。

盡管有關(guān)抑郁癥的流行病學(xué)和癥狀的信息已得到充分記錄，但目前對重度抑郁癥 (MDD) 的病因?qū)W和病理生理學(xué)的理解仍處于初級階段 。眾所周知，抑郁癥是社會、心理和生物因素復(fù)雜相互作用的結(jié)果 。正如家庭、雙胞胎和收養(yǎng)研究表明的那樣，遺傳因素在很大程度上促成了重度抑郁癥 (MDD) 。例如，對雙胞胎研究數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，抑郁癥的遺傳率為 37%，而來自家庭研究的數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥患者的一級后代患抑郁癥的風(fēng)險增加了兩到三倍。重度抑郁癥 (MDD) 是一種遺傳復(fù)雜的疾病。只有少數(shù)基因被證明與重度抑郁癥 (MDD) 發(fā)展風(fēng)險相關(guān) 。

關(guān)于重度抑郁癥 (MDD) 遺傳學(xué)的研究結(jié)果是龐大而復(fù)雜的。研究人員承擔(dān)了使用不同分子方法確定重度抑郁癥 (MDD) 基因原因的任務(wù)，包括連鎖和全基因組關(guān)聯(lián) (GWA) 研究。最近對 135,458 例重度抑郁癥 (MDD) 病例和 344,901 例對照進(jìn)行的 GWA 薈萃分析確定了 44 個獨立且重要的重度抑郁癥 (MDD) 風(fēng)險位點 。最近的研究 確定了重度抑郁癥 (MDD) 候選基因，并在多個大樣本中進(jìn)行了多態(tài)性和基因水平的關(guān)聯(lián)研究，沒有發(fā)現(xiàn)支持重度抑郁癥的候選基因或候選基因相互作用假設(shè)。2012 年對連鎖研究進(jìn)行了全面的系統(tǒng)評價，其中作者表示探索研究的結(jié)果在任何候選基因薈萃分析中都缺乏重要發(fā)現(xiàn) 。

因此，佳學(xué)基因抑郁癥致病基因基因鑒定的研究目的是分析在遺傳關(guān)聯(lián)研究中研究了哪些候選基因，并確定它們與重度抑郁癥 (MDD) 的關(guān)聯(lián)。為了更新我們對連鎖研究最新發(fā)現(xiàn)的了解，本研究所采用的研究數(shù)據(jù)來自于2012 年 7 月至 2019 年 3 月期間有關(guān)重度抑郁癥 (MDD) 候選基因的研究數(shù)據(jù)。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測研究數(shù)據(jù)的選擇

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測使用候選基因方法對 2012 年 7 月 1 日至 2019 年 3 月 31 日期間發(fā)表的研究進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，以更新重度抑郁癥 (MDD) 的遺傳病例-對照連鎖研究；結(jié)束檢索日期為 2019 年 3 月 23 日 （e PUB 出版物）通過 PUBMED 使用 MEDLINE。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測首先在 MEDLINE (OVID) 中開發(fā)了搜索策略，然后在 PubMed 中進(jìn)行了調(diào)整。兩名研究人員在 PubMed 中獨立地對 2019 年 9 月至 2020 年 2 月期間的相關(guān)文章進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索。檢索策略包括使用以下相關(guān)關(guān)鍵詞組合的 2012 年 7 月至 2019 年 3 月發(fā)表的文章：“重度抑郁癥”或“重度抑郁癥”和“候選基因”、“重度抑郁癥”或“重度抑郁癥”和“多態(tài)性”。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測按基因解碼的質(zhì)理標(biāo)準(zhǔn)篩選了標(biāo)題、摘要和全文，任何差異均由協(xié)商一致或由第三位審閱者解決。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測交叉檢查數(shù)據(jù)以確保一致性。入選的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下：(i) 患者的初步診斷為重度抑郁癥；(ii) 該研究檢查了候選基因 (SNP) 與重度抑郁癥 (MDD) 之間的關(guān)聯(lián)；(iii) 該研究是病例對照研究；(iv) 該研究以英文發(fā)表。排除標(biāo)準(zhǔn)：(i) 非人類研究；(ii) 非遺傳研究；(iii) 病例對照研究設(shè)計除外；(iv) 另一種遺傳方法而不是使用的候選基因關(guān)聯(lián)分析；(v) 入組患者沒有初步診斷為重度抑郁癥或有精神疾病；(vi) 專注于重度抑郁癥 (MDD) 治療的研究；(vii) 報告的分析數(shù)據(jù)不足的文章（僅提供摘要）。

數(shù)據(jù)綜合

使用每個納入研究的提取數(shù)據(jù)和主要發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了描述性和表格綜合。一個由三名成員組成的小組提取了數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)包括：(1) 作者信息，(2) 發(fā)表年份，(3) 每項研究的背景信息（采用的基因分型方法、統(tǒng)計模型和統(tǒng)計檢測能力），(4) 研究參與者的特征（表型定義和地理特征），（5）候選基因的特征（類型，基因座和功能作用的證據(jù)），（6）結(jié)果測量（原始p- 基因型和/或等位基因頻率的值和比值比 (OR)，以及如果研究對多重檢驗、Hardy–Weinberg 平衡 (HWE) 檢驗應(yīng)用校正后的校正結(jié)果）。“評估病例對照研究中偏倚風(fēng)險的工具”，這是 CLARITY 小組推薦的，用于評估所有符合條件的研究的質(zhì)量?；谠摴ぞ?，每項研究都在五個維度（暴露評估、結(jié)果發(fā)展、病例和對照受試者選擇、組可比性）進(jìn)行評估，并被指定為三個類別之一：低、高和高偏倚，將研究對象分層研究分為低、高或高偏倚風(fēng)險的研究。低偏倚風(fēng)險示例：對所有可能的預(yù)后變量進(jìn)行綜合匹配或調(diào)整；來自具有預(yù)后數(shù)據(jù)提取正確性文檔的數(shù)據(jù)庫。偏倚風(fēng)險較高的示例：匹配或調(diào)整最合理的預(yù)后變量；預(yù)后信息提取質(zhì)量不確定的數(shù)據(jù)庫。高偏倚風(fēng)險示例：來自數(shù)據(jù)庫的預(yù)后信息，沒有可用的預(yù)后變量提取質(zhì)量文件；對少數(shù)看似合理的預(yù)后變量進(jìn)行匹配或調(diào)整，或者根本不進(jìn)行匹配或調(diào)整。組間無差異或差異無統(tǒng)計學(xué)意義的陳述不足以建立可比性。

如果無法提取足夠的信息并且無法評估偏倚，則這些研究被認(rèn)為具有不明確的偏倚風(fēng)險。綜合側(cè)重于描述效果的方向和一致性，評估偏倚的可能性，以及調(diào)查可能解釋研究結(jié)果差異的因素。

基因功能富集分析

對于研究數(shù)據(jù)綜合后的基因列表，使用基于WEB的基因功能分類工具（DAVID Bioinformatics Recourses 6.8）進(jìn)行功能富集分析。使用中等分類嚴(yán)格性進(jìn)行基因本體論 (GO) 術(shù)語富集分析，并使用 Benjamini–Hochberg (BH) 程序通過錯誤發(fā)現(xiàn)率 (FDR) 分析調(diào)整顯著性值。GO 術(shù)語被分配到三個類別之一，生物過程 (BP)、分子功能 (MF) 和細(xì)胞成分 (CC) 術(shù)語，并且僅在具有統(tǒng)計學(xué)意義 ( p < 0.05)時才包含在進(jìn)一步分析中。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測的研究研究數(shù)據(jù)概況

PubMed 上的第一個搜索策略使用以下關(guān)鍵字：“major depression” OR “major depressive disorder” AND “polymorphism”，共確定了 1232 項研究，第二個搜索策略使用以下關(guān)鍵字：“major depression” OR “major depression”抑郁癥”和“候選基因”，確定了 305 項研究，其中 141 項是重復(fù)的。在去除重復(fù)項和 1255 個不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的匹配項后，141 項研究最終被納入以重度抑郁癥 (MDD) 為重點的基因關(guān)聯(lián)研究的定性審查中。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測的研究摘要

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測的研究對 2012 年 7 月至 2019 年 3 月報告的重度抑郁癥 (MDD) 研究候選基因進(jìn)行了敘述性總結(jié)。符合基因解碼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文章探索了175 個基因中 595 個多態(tài)性的關(guān)聯(lián)。87 篇文章報告了名義上的顯著關(guān)聯(lián) ( p < 0.05)。這 87 篇文章報告了 85 個候選基因中 172 個多態(tài)性的顯著結(jié)果。在其中 25 個基因中，一項或多項研究發(fā)現(xiàn)了多個 SNP 關(guān)聯(lián)。至少有兩項研究證實了 13 個 SNP 關(guān)聯(lián)。其他 SNP 關(guān)聯(lián)僅通過一項研究得到證實，其中 20 項研究得出了相互矛盾的結(jié)果。兩項研究提供了薈萃分析的結(jié)果，其中兩個 SNP 顯示出顯著性。四項研究僅在按性別對人口進(jìn)行分層后才發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)：在女性亞組中、在男性亞組中 ；一項研究僅招募了女性參與者 ；一項研究在 37 歲或以上的特定年齡組參與者中顯示了顯著結(jié)果 。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測觀察到 31% 的研究報告使用定量聚合酶鏈反應(yīng) (qPCR)；在 15% 或更少的符合條件的研究中使用了其他方法。141 項研究中的 80 項 (57%) 應(yīng)用了一種方法來校正測試多個基因變異。在對 35 項研究中的多重測試進(jìn)行校正后，關(guān)聯(lián)仍然顯著。大多數(shù)研究結(jié)果（141 篇中的 122 篇）報告了檢查 HWE 以研究多態(tài)性。根據(jù)作者的說法，結(jié)果表明，在大多數(shù)研究人群中，病例組和對照組都在HWE中，在其中一些研究中，不符合HWE的SNP 免于進(jìn)一步分析。符合條件的研究中有 54 項在中國進(jìn)行，波蘭 13 項，韓國 11 項，日本 5 項，美國、西班牙、德國、意大利、丹麥和土耳其 4 項，荷蘭 3 項，澳大利亞和馬來西亞 2 項、臺灣、伊朗、斯洛伐克、匈牙利和英國，以及歐洲、亞洲或南美洲其他 17 個國家中的 1 個。

十項 (7%) 研究被評估為高偏倚風(fēng)險組；35 (25%) 有較高的偏倚風(fēng)險；61 (43%) 人的偏倚風(fēng)險較低；35 項 (25%) 研究無法得到充分評估，并被認(rèn)為存在不明確的偏倚風(fēng)險。

值得一提的是，141 項研究中有 97 項 (69%) 沒有使用或描述功效分析，正如某些作者在其文章中所討論的那樣，功效分析可能會影響其結(jié)果的顯著性。

結(jié)果與先前關(guān)于候選基因與重度抑郁癥 (MDD) 之間關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)分析的比較

之前關(guān)于重度抑郁癥 (MDD) 連鎖研究的全面系統(tǒng)評價發(fā)表于 2012 年 。在將先前分析的研究結(jié)果與重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測審查的選定的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較后，至少一項研究在這兩個審查中僅確認(rèn)了 18 個遺傳多態(tài)性關(guān)聯(lián)。大多數(shù)最近的研究分析了其他 SNP。兩個綜合研究都包括了不同樣本量的研究；然而，重要的是要注意大多數(shù)人缺乏有效性分析。之前的研究還進(jìn)行了一項樣本量相當(dāng)大的復(fù)制性分析。他們發(fā)現(xiàn) 12 個基因中的 13 個 SNP 在整個樣本中顯示出與重度抑郁癥 (MDD) 顯著相關(guān)。這些 SNP 中的兩個（rs1360780 和 rs2522833）經(jīng)過進(jìn)一步測試，并在重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測分析的兩項研究中證實了顯著關(guān)聯(lián)。

3.4. 基因功能富集分析結(jié)果

為了探索與 BP、MF 和 CC 以及分子途徑中的MDD（ n = 85）相關(guān)的基因的生物學(xué)知識，重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測使用了 GO 和 KEGG 富集。GO 的功能注釋是成功的，確定了 73 個 GO 生物過程，82 個 GO 分子功能和 83 個 GO 細(xì)胞成分術(shù)語。此外，還進(jìn)行了 KEGG 通路富集，重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測確定這些重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)基因中有 16 個主要參與神經(jīng)活性配體-受體相互作用 (KO04080)——這可能是重度抑郁癥 (MDD) 期間非常重要的分化大腦活動的指示。

來自 GO 的顯著 MF 分析表明，重度抑郁癥 (MDD)相關(guān)基因主要作為酶結(jié)合 (GO:0019899)（n = 11，例如，AKT、CREB1、CAT、SORT1、TGFB1、YWHAE），作為受體（例如，谷氨酸受體(GRM) 家族或受體亞基 (GO:0008066, GO:0004970, GO:0001642) ( GRIA , GRIN , GRIK ) 或參與運輸 (GO:0022857)，例如SLC6A家族。大多數(shù)已確定的重要生理學(xué)過程與化學(xué)突觸傳遞相關(guān)（n= 17，去：0007268）。此外，與 CC 顯著相關(guān)的基因在屬性術(shù)語 (GO:0005887, GO:0042734, GO:0045211, GO:0016021) 中帶有關(guān)鍵詞“膜”（更多信息見補充信息，B節(jié)）。

大多數(shù)重度抑郁癥致病基因的基因特征

在重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測中，基因解碼研究人員分析了 141 個進(jìn)行候選基因關(guān)聯(lián)研究以確定重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān) SNP 的研究數(shù)據(jù)。通過深入的原始數(shù)據(jù)分析，重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測對最突出的基因進(jìn)行了分析，以進(jìn)一步揭示可能與重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)的候選基因。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測檢測了 85 個候選基因中的 172 個顯著多態(tài)性?；蚪獯a研究人員發(fā)現(xiàn)了前 23 個具有成功分配的分子功能和生物學(xué)過程的基因，在 GO 術(shù)語中，這些基因可能與重度抑郁癥等腦部疾病有關(guān)。深入分析表明，重度抑郁癥 (MDD)最關(guān)鍵的基因可能是GRIA、GRIN和GRIK家族基因以及更廣為人知的SLC6A家庭成員。然而，重要的是要強調(diào)與所有這些候選基因的關(guān)聯(lián)主要是在單一研究中發(fā)現(xiàn)的，因此復(fù)制研究對于確定這些結(jié)果的重要性至關(guān)重要。

參與谷氨酸能途徑的基因

來自重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)基因的基因功能分析表明，來自該研究樣本的大多數(shù)基因都參與信號傳遞，尤其是谷氨酸神經(jīng)傳遞。谷氨酸受體基因如GRIA2（谷氨酸離子型受體 AMPA 型亞基 2）、GRIN2A（谷氨酸離子型受體 NMDA 型亞基 2A）、GRIK1和GRIK4（谷氨酸離子型受體紅藻氨酸亞基 1 和 4）是配體激活的離子通道，它允許離子在激活時流向神經(jīng)元。代謝型谷氨酸受體 (mGluR) 基因，即GRM3、GRM4和GRM7（谷氨酸代謝受體 3、4 和 7）是 G 蛋白偶聯(lián)受體，可通過細(xì)胞外信號分子激活細(xì)胞 。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測研究的幾位資深研究人員分析并發(fā)現(xiàn)了參與谷氨酸能途徑的候選基因之間的關(guān)聯(lián)；然而，在一些樣本量可能太小的研究中有效性分析使我們無法將這些研究結(jié)果給與更為可信的類別歸類。

通過調(diào)節(jié)鈣通道活性參與神經(jīng)傳遞的基因

在重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測研究中研究的其他基因編碼通過調(diào)節(jié)鈣通道活性參與神經(jīng)傳遞的蛋白質(zhì)，例如NPY（神經(jīng)肽 Y）和NPY2R（神經(jīng)肽 Y 受體 Y2），而其他基因——SLC6A2、SLC6A3和SLC6A4（溶質(zhì)載體家族 6 成員 2、3 和 4) 負(fù)責(zé)單胺跨膜轉(zhuǎn)運蛋白活性。根據(jù)最近的基因解碼數(shù)據(jù)，NPY 與重度抑郁癥 (MDD) 的治療耐藥性相關(guān)。佳學(xué)基因解碼研究人員分析的一項研究調(diào)查并發(fā)現(xiàn)了一些 NPY 多態(tài)性與疾病風(fēng)險呈現(xiàn)正相關(guān)；它也有相當(dāng)大的研究樣本量；但是，未執(zhí)行或描述高效性分析分析。先前已報道NPY 受體基因NPY2R參與神經(jīng)退行性疾病，例如亨廷頓舞蹈癥 。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測的分析中只有一項研究調(diào)查了該基因 。盡管確定了統(tǒng)計上的正關(guān)聯(lián)，但由于樣本量小，它可能缺乏統(tǒng)計意義。

在鈣通道調(diào)節(jié)劑中，SLC6A4是研究最廣泛的基因之一。它負(fù)責(zé)血清素的運輸。該基因的長 (L)和短( S) 等位基因的重復(fù)多態(tài)性可能與抑郁癥和對治療的反應(yīng)有關(guān)。在最近的一份報告中，該基因家族的家族成員 2 和 3 也被確定為重度抑郁癥 (MDD) 候選基因 。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測的研究數(shù)據(jù)中也包含了研究進(jìn)一步調(diào)查了重度抑郁癥 (MDD) 與SLC6A2、SLC6A3和SLC6A4等基因多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)。然而，這些研究的結(jié)果是相互矛盾的。例如，一些針對不同樣本的研究顯示SLC6A4多態(tài)性呈正相關(guān)，而其他研究則未證實此類發(fā)現(xiàn)。SLC6A2 的多態(tài)性也有同樣的趨勢，這可能表明存在假陽性結(jié)果的可能性。至于 SLC6A3，1 項研究發(fā)現(xiàn)中等參與者樣本中的多態(tài)性存在顯著關(guān)聯(lián) 。

參與細(xì)胞凋亡的基因

一些被基因解碼鑒定為具有酶結(jié)合或生長因子活性的基因也歸因于細(xì)胞凋亡的生物學(xué)過程。具體而言，AKT1（AKT 絲氨酸/蘇氨酸激酶 1）、SORT1（分揀蛋白 1）、YWHAE（酪氨酸 3-單加氧酶/色氨酸 5-單加氧酶激活蛋白 epsilon）、GDNF（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子）、NRG1（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1）和VEGFA（血管內(nèi)皮生長因子 A）。細(xì)胞凋亡可被視為與重度抑郁癥 (MDD) 病理生理學(xué)相關(guān)的主要代謝途徑之一 。細(xì)胞凋亡抑制因子，包括 AKT1、GDNF、VEGFA 和 NRG1，以前與重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)。AKT1 基因多態(tài)性與重度抑郁癥 (MDD) 嚴(yán)重程度相關(guān) 。另一種細(xì)胞凋亡阻滯劑是 GDNF，它促進(jìn)各種細(xì)胞群的分化、維持和活力，從而促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的存活 。特別重要的是要提到 GDNF 與大腦神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用——特別是前面提到的 AMPA 受體，這種相互作用在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中可能很重要 。VEGFA 在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用與 GDNF 非常相似。某些條件下的生長因子通過增加神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖和減少細(xì)胞凋亡而參與神經(jīng)元存活，VEGFA 的多態(tài)性變異可能解釋了對治療反應(yīng)的變異性。同時，NRG1——一個細(xì)胞外生長因子家族負(fù)責(zé)神經(jīng)元的成熟和遷移，這些神經(jīng)元通過與神經(jīng)細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體相互作用同時阻止細(xì)胞死亡 。在之前的一項研究中，NRG1 的多態(tài)性變體與雙相情感障礙的易感性相關(guān) 。另一方面，由位于染色體 1p13.3 上的 SORT1 基因編碼的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑 sortilin 也與其他神經(jīng)營養(yǎng)因子相關(guān)，例如 VEGFA。最后，在其他神經(jīng)障礙中——例如，自殺行為和精神分裂癥，編碼 eta 多肽 14-3-3ε 單倍型 (rs1532976) 的細(xì)胞凋亡刺激因子 YWHAE 表明更明顯的自殺行為或疾病發(fā)生的風(fēng)險 。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測還在研究中分析了所討論基因的多態(tài)性。NRG1 的研究得出了相互矛盾的結(jié)果，該研究的樣本量較大，發(fā)現(xiàn)正相關(guān)。YWHAE 還在一項具有顯著統(tǒng)計能力的大型研究 中進(jìn)行了調(diào)查，并發(fā)現(xiàn)了正相關(guān)。調(diào)查 VEGFA 、GDNF、AKT的其他研究和 SORT  缺乏統(tǒng)計能力，因此可能需要對更大樣本進(jìn)行復(fù)制研究，以確定這些基因是否對重度抑郁癥 (MDD) 的發(fā)展有任何實質(zhì)性影響。

在重度抑郁癥 (MDD) 中正確定位 SNP 非常困難的原因有很多。重度抑郁癥 (MDD)可能是一種受許多遺傳變異影響的多基因疾病，就像其他經(jīng)過充分研究的神經(jīng)疾病，如精神分裂癥 ?？紤]到這一點，許多與重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)的基因可能與 Border 等人先前提到的疾病的因果關(guān)系無關(guān)，但可能參與互連基因效應(yīng)通路和治療耐藥性。人際差異在重度抑郁癥 (MDD) 中確定的多種遺傳關(guān)聯(lián)中也起著重要作用?？紤]到這一點，對基因相互作用途徑的廣泛研究可以為重度抑郁癥 (MDD) 的復(fù)雜性提供更多答案。

有趣的是，在 2012 年的系統(tǒng)評價之后，只有少數(shù)多態(tài)性得到進(jìn)一步研究，獲得支持它們的證據(jù)的更少。這可能表明調(diào)查人員大多選擇新領(lǐng)域的趨勢。也有可能將候選基因的研究作為一種選擇方法，在發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥 (MDD) 的遺傳生物標(biāo)志物方面可能并不那么有前途，正如最近對候選基因進(jìn)行的一項大型復(fù)制研究所表明的那樣 。

2019-2021 年的最新研究主要集中在 MTHFR  和 BDNF 等基因上。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測研究數(shù)據(jù)評測顯示了 5HTTLPR 遺傳變異與重度抑郁癥 (MDD) 的幾個方面之間的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)表明，與重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測的研究一樣，用于進(jìn)一步研究的遺傳生物標(biāo)志物選擇趨勢始終相似。

我們發(fā)現(xiàn)超過三分之二的候選基因在漢族人群中進(jìn)行了研究，而在西歐血統(tǒng)或墨西哥裔美國人人群中的研究較少。相比之下，之前的系統(tǒng)評價分析了 2007 年 9 月和 2012 年 6 月的研究 ，主要是西歐人群。這可能會影響結(jié)果的概括。研究表明，由于自然選擇，對復(fù)雜疾病（如情感障礙）的易感性的遺傳異質(zhì)性加劇。此外，在不同種族人群中檢測這些疾病的遺傳標(biāo)記也存在不一致性。

 

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