【佳學(xué)基因檢測(cè)】腎臟疾病為什么要選擇全外顯子組和全基因組測(cè)序
WES和WGS基因檢測(cè)比NGS基因檢測(cè)面板更全面,小組更全面的測(cè)試,因?yàn)樗鼈儗?duì)整個(gè)基因組的基因突變進(jìn)行分析檢測(cè)。這種無(wú)差別的檢測(cè)分析方法具有許多優(yōu)點(diǎn),包括提高了遺傳和/或臨床表型具有高度多樣和變化性質(zhì)的疾病的敏感性,以及在傳統(tǒng)臨床方法不成功時(shí)進(jìn)行鑒別診斷的能力。采用WES和WGS還可以對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析,這可能包括從原始數(shù)據(jù)重新識(shí)別、列出基因突變序列,使用新的生物信息學(xué)工具對(duì)基因突變序列進(jìn)行重新命名和標(biāo)記,和/或根據(jù)新發(fā)現(xiàn)的基因-疾病關(guān)系重新對(duì)基因突變序列進(jìn)行臨床意義解釋。各種分析流程也可用于確定后續(xù)研究的新候選基因,這種重新分析可產(chǎn)生新的疾病診斷,提高總體診斷效率。
WES和WGS的堿基覆蓋率通常低于基因檢測(cè)包(目標(biāo)面板)。然而,分析表明,具有標(biāo)準(zhǔn)覆蓋率的WES具有標(biāo)準(zhǔn)覆蓋率(≥90%堿基的具有大于10X覆蓋率)足以識(shí)別先前通過(guò)靶向基因檢測(cè)包發(fā)現(xiàn)的致病性基因檢測(cè)突變位點(diǎn)的98.6%,這表明WES的敏感性在大多數(shù)情況下足以滿(mǎn)足測(cè)序的診斷性要求。然而,如何只是采用WES基因測(cè)序技術(shù),具有臨床價(jià)值的相關(guān)基因片段的檢測(cè)信息可能會(huì)出現(xiàn)丟失的情況。例如WT1基因位點(diǎn)中含有50%的、與腎病綜合征(OMIM 256370)和Deny–Drash綜合征(OMIM 194080)相關(guān)的致病基因突變位點(diǎn),在三個(gè)占居領(lǐng)先地位的基因檢測(cè)盒中,WT1的覆蓋率低。在三個(gè)領(lǐng)先的WES捕獲kits94中的覆蓋率很低。測(cè)序技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展將有助于提高技術(shù)正確性,實(shí)現(xiàn)更均勻的覆蓋,并降低成本61,62。因此,越來(lái)越全面的基因組測(cè)序被預(yù)測(cè)將決定臨床基因檢測(cè)的未來(lái),基因檢測(cè)包將被WES取代,而WES被WGS取代成為臨床上一線(xiàn)基因診斷檢測(cè)工具。
在不久的將來(lái),WES或WGS是否將被證明是一種優(yōu)越的臨床診斷工具,是一個(gè)持續(xù)爭(zhēng)論的話(huà)題。眾所周知,孟德?tīng)柤膊〉闹虏』蛲蛔兇蠖鄶?shù)位于編碼區(qū),WES被認(rèn)為是臨床診斷和基因檢測(cè)的一種在時(shí)間上和成本上都更為高效的手段,并已成功用于各種臨床病例。迄今為止,在臨床WGS研究中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)診斷性變異都是在外顯子區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的。然而,非編碼區(qū)的基因突變與各種腎臟疾病有關(guān)。例如,WGS在兩個(gè)不相關(guān)的嬰兒期非典型溶血性尿毒癥綜合征(OMIM 615008)家族中檢測(cè)到DGKE的深度內(nèi)含子突變,這些家族使用WES基因檢測(cè)沒(méi)有找到致病基因。隨后對(duì)患者RNA的基因解碼分析表明,該基因突變大患者體內(nèi)產(chǎn)生了一個(gè)新的剪接位點(diǎn),使得患者缺乏具有正常功能的蛋白質(zhì)。在阿爾波特綜合征、希姆克免疫性骨發(fā)育不良(OMIM 242900)和吉特爾曼綜合征106(OMIM 263800)的患者中,通過(guò)基因檢測(cè)未找到致病基因的患者,改用WGS結(jié)合基因解碼分析,也發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致剪接改變的內(nèi)含子突變。對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序也避免了捕獲偏差,并提供了可以覆蓋編碼和非編碼區(qū)域的更完整的堿基覆蓋率,有助于正確檢測(cè)具有高度同源區(qū)域的基因區(qū)域的突變,如PKD1,以及結(jié)構(gòu)變異,如在幾例Joubert綜合征患者中發(fā)現(xiàn)的變異。盡管還需要進(jìn)一步研究,但據(jù)報(bào)道,WGS可在約20–40%通過(guò)WES和/或CMA不能找到致病基因的患者中,找到致病基因突變,實(shí)現(xiàn)診斷性基因檢測(cè)。
重要的是,某些類(lèi)型的基因變異仍然有效難以使用當(dāng)前的NGS技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。例如,與常染色體顯性腎小管間質(zhì)疾?。ˋDTKD-MUC1;OMIM 174000)相關(guān)并含有高度重復(fù)的富含GC序列的MUC1基因的致病基因變異,采用基于NGS的區(qū)域捕獲、WES和WGS的基因檢測(cè)方法時(shí),會(huì)遺漏,僅通過(guò)遠(yuǎn)程PCR和分子克隆基因檢測(cè)技術(shù)才能進(jìn)行致病基因鑒定。最近開(kāi)發(fā)了一種基于質(zhì)譜的新型檢測(cè)方法,用于診斷ADTKD-MUC1,隨著長(zhǎng)讀基因測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn),基于NGS的此類(lèi)區(qū)域的致病基因檢測(cè)可能變得可行。
鑒于診斷和分析靈敏度的提高,WGS有可能提供單一的測(cè)試解決方案。然而,隨著更高性能的WES捕獲平臺(tái)和NGS技術(shù)的改進(jìn),擴(kuò)展搜索的好處在多大程度上空間超過(guò)了測(cè)序成本、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、臨床解釋和隨訪(fǎng)的負(fù)擔(dān)所帶來(lái)的負(fù)擔(dān)還不清楚。
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