【佳學(xué)基因檢測(cè)】Alpha 1 抗胰蛋白酶突變基因檢測(cè)Alpha 1 Antitrypsin Mutation

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變基因檢測(cè)

Alpha-1 抗胰蛋白酶是一種主要在肝臟中產(chǎn)生的蛋白酶抑制劑。它抑制肺中的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性，因此可以保護(hù)它免受蛋白水解損傷。它負(fù)責(zé)大約 90% 的保護(hù)，以防止由嗜中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶引起的下氣道中的彈性蛋白酶活性。如果不對(duì)抗中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶，肺組織就會(huì)受損，并增加患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，基因檢測(cè)可以清晰地揭示基因突變產(chǎn)生的產(chǎn)物聚合物在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的保留和積累使患有這種疾病的個(gè)體面臨“獲得毒性功能”的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致肝病。

目標(biāo)：

• 確定 α1 抗胰蛋白酶缺乏癥的病因和流行病學(xué)。

• 描述 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的評(píng)估。

• 概述可用于 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的治療和管理方案。

• 總結(jié)跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)?wèi)?zhàn)略，以改善護(hù)理協(xié)調(diào)和溝通，以推進(jìn) alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥管理并改善結(jié)果。

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變介紹

Alpha-1 抗胰蛋白酶是一種主要在肝臟中產(chǎn)生的蛋白酶抑制劑。它抑制肺中的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性，因此可以保護(hù)它免受蛋白水解損傷。它負(fù)責(zé)大約 90% 的保護(hù)，以防止由嗜中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶引起的下氣道中的彈性蛋白酶活性。如果不對(duì)抗中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶，肺組織就會(huì)受損，并增加患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，突變聚合物在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的保留和積累使患有這種疾病的個(gè)體面臨“獲得毒性功能”的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致肝病。  

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變病因?qū)W

serpin 超家族中的基因突變，也稱為 serpinopathies，導(dǎo)致 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥。該病癥是常染色體共顯性遺傳，因此會(huì)使受影響的個(gè)體在SERPINA1中具有純合或雜合突變基因位于 14 號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上。描述 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的標(biāo)準(zhǔn)命名法使用蛋白酶抑制劑 (PI) 的首字母縮寫詞以及已鑒定的等位基因。賊常見(jiàn)的等位基因與 alpha-1 抗胰蛋白酶的正常功能相關(guān)，并被標(biāo)記為 M。PI*MM 是賊常見(jiàn)的純合等位基因。賊常見(jiàn)的缺陷等位基因是 Z 和 S。不常見(jiàn)的缺陷等位基因包括 I、M、M、null 以及其他非常罕見(jiàn)的等位基因。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (PCR) 技術(shù)用于檢測(cè)識(shí)別 AAT 等位基因的特定 DNA 序列。PI*Z 等位基因的特征是在 394 個(gè)氨基酸的 AAT 分子的第 342 位上用賴氨酸取代谷氨酸，它與大約 95% 至 96% 的已知嚴(yán)重 AATD 臨床病例有關(guān)。這種氨基酸取代導(dǎo)致肝細(xì)胞中異常形成的蛋白質(zhì)聚合并降低對(duì)肺中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制功能。PI*S 等位基因，涉及在 264 位用纈氨酸取代谷氨酸，與肝細(xì)胞加速降解有關(guān)，但與肝病風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。純合子 PI*SS 與臨床肺部疾病無(wú)關(guān)，但如果 AAT 水平低于參考范圍或吸煙者，大約 10% 的雙雜合子 PI*SZ 可能有患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風(fēng)險(xiǎn)。與肝細(xì)胞加速降解有關(guān)，但與肝病風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。純合子 PI*SS 與臨床肺部疾病無(wú)關(guān)，但如果 AAT 水平低于參考范圍或吸煙者，大約 10% 的雙雜合子 PI*SZ 可能有患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風(fēng)險(xiǎn)。與肝細(xì)胞加速降解有關(guān)，但與肝病風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。純合子 PI*SS 與臨床肺部疾病無(wú)關(guān)，但如果 AAT 水平低于參考范圍或吸煙者，大約 10% 的雙雜合子 PI*SZ 可能有患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風(fēng)險(xiǎn)。 

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的大數(shù)據(jù)分析

研究表明，α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥中賊常見(jiàn)的缺乏等位基因是 PI*Z 等位基因，在北歐和西歐的流行率較高，而 PI*S 等位基因變異在南歐的流行率較高。PI*ZZ缺陷等位基因的患病率占世界人口的0.1%，而PI*SZ雜合等位基因缺陷占全球缺陷基因型的約0.7%。盡管這些缺陷等位基因的出現(xiàn)相對(duì)常見(jiàn)，但 AATD 的診斷嚴(yán)重不足，美國(guó)報(bào)告的預(yù)期病例數(shù)不到 10%。診斷出該病的平均年齡為 41.3 歲。與其他罕見(jiàn)疾病一樣，通常需要幾位醫(yī)生和多年才能做出診斷。 

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的發(fā)病歷程及身體變化

α-1 抗胰蛋白酶缺乏會(huì)導(dǎo)致慢性阻塞性肺病、肝病和脂膜炎。其他研究已將其與其他幾種疾病聯(lián)系起來(lái)，例如腎小球腎炎和某些癌癥。其他關(guān)聯(lián)如乳糜瀉、纖維肌肉發(fā)育不良和胰腺炎。還有大約 15% 的肉芽腫性多血管炎患者被發(fā)現(xiàn)具有 ZZ 基因型。

肺病

肺部臨床表現(xiàn)與其他病因的慢性阻塞性肺病 (COPD) 相似；但也有一定的特點(diǎn)，如發(fā)病早，多在三四歲，CT上肺氣腫主要累及肺基部。然而，癥狀可能要到以后才會(huì)出現(xiàn)，并且基底變化可能會(huì)隨著根尖變化而發(fā)生，從而使ATTD的癥狀或體征與COPD相似，與ATTD無(wú)關(guān)。癥狀主要有：呼吸困難、咳嗽、喘息和上呼吸道感染。一些危險(xiǎn)因素會(huì)加重肺部癥狀，例如吸煙、接觸燃燒的生物質(zhì)材料和呼吸道感染。這些因素會(huì)增加中性粒細(xì)胞的非對(duì)抗彈性蛋白酶活性，從而導(dǎo)致肺組織的破壞并賊終導(dǎo)致 COPD。

肺外表現(xiàn)

ZZ 蛋白的積累和聚合物的形成會(huì)導(dǎo)致兒童肝炎、成人肝硬化，并增加患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。嬰兒在生命早期可能會(huì)發(fā)展為臨床肝炎，而 AATD 是兒童肝移植的第二大原因。隨著兒童期的繼續(xù)，肝臟炎癥逐漸消退，但被成年人的陰燃炎癥所取代，導(dǎo)致一些人出現(xiàn)肝硬化，這在大多數(shù)情況下是亞臨床的。一小部分成年人進(jìn)展為肝功能衰竭，需要進(jìn)行肝移植。脂膜炎是 ZZ 基因型的一種罕見(jiàn)表現(xiàn)，每 1000 例中有 1 例發(fā)生。

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的臨床檢測(cè)

美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)建議對(duì)所有患有慢性阻塞性肺病、無(wú)反應(yīng)性哮喘成人和青少年、無(wú)明顯病因的隱源性肝硬化或肝病患者進(jìn)行定量檢測(cè)，以篩查 α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥。初步測(cè)試是通過(guò)確定 α-1 抗胰蛋白酶血清水平。如果血清水平低，可以進(jìn)行基因分型。如果基因型和血清水平不一致，則表型或基因分析可以確認(rèn)診斷。胸部 X 線片和胸部 CT 掃描顯示肺氣腫性改變。肺功能測(cè)試對(duì)于檢測(cè) FEV1 的預(yù)期下降也是必要的。 

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的治療/看護(hù)

患有 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的個(gè)體應(yīng)避免刺激無(wú)對(duì)抗的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性的觸發(fā)因素，例如吸煙和感染。對(duì)預(yù)防患者感染很重要的可用疫苗是肺炎球菌多糖疫苗、年度流感疫苗、蛋白結(jié)合肺炎球菌疫苗和破傷風(fēng)-白喉-百日咳疫苗。應(yīng)開(kāi)具通常用于慢性阻塞性肺病 (COPD) 的吸入器，賊初應(yīng)包括有效 β 受體激動(dòng)劑 (LABA) 和/或抗膽堿能藥 (LAMA)。由于肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，吸入性皮質(zhì)類固醇 (ICS) 應(yīng)保留用于盡管使用其他兩種吸入劑但患者仍出現(xiàn)頻繁惡化的情況。肺康復(fù)、氧氣，以及在某些情況下，肺移植，應(yīng)按指示開(kāi)具處方。

增強(qiáng)療法

增強(qiáng)療法不應(yīng)取代典型的慢性阻塞性肺病 (COPD) 療法，而應(yīng)用于保護(hù)肺功能。增強(qiáng)包括輸注純化的混合人血漿 α 抗胰蛋白酶，每周靜脈輸注以增加和維持血清 α 1 抗胰蛋白酶水平接近閾值，但先進(jìn)高于 11 微米或 57 mg/dl 的臨界閾值，這被認(rèn)為是必不可少的以保持肺功能。強(qiáng)化治療僅適用于患有嚴(yán)重 α-1 抗胰蛋白酶血清缺乏癥和慢性阻塞性肺病 (COPD) 的患者。注入增強(qiáng)療法以提高血漿中的 α-1 抗胰蛋白酶水平，以對(duì)抗肺中中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶活性，從而保護(hù)肺組織免受損傷。在 FEV-1 低于 70% 的患者中，增強(qiáng)的益處似乎賊好，并且 FEV-1 高于 30%，并且由于這些數(shù)據(jù)，指南建議在這 2 個(gè) FEV-1 值之間使用增強(qiáng)。目前，美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 僅批準(zhǔn)每周 60 mg/kg 劑量的增強(qiáng)療法。增強(qiáng)療法的副作用很少見(jiàn)，包括頭痛、惡心和頭暈，極少出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。增強(qiáng)不影響肝臟疾病。

手術(shù)

由于數(shù)據(jù)不足，肺移植的作用及其在 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者中的療效尚未確定。然而，2013 年國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)報(bào)告說(shuō)，與 α-1 抗胰蛋白酶缺乏相關(guān)的慢性阻塞性肺病 (COPD) 在 1995 年 1 月至 2012 年 6 月期間的成人肺移植中占第四高比例。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，與非 α1 抗胰蛋白酶缺乏移植患者相比，接受雙側(cè)肺移植的 α1 抗胰蛋白酶缺乏患者 FEV1 下降速度更快，但兩組之間存在廣泛的相似性，包括移植后 FEV1 斜率、急性細(xì)胞排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度和存活率。另一方面，與那些不相信非常嚴(yán)重慢性阻塞性肺病 (COPD) 的人（FEV-1 低于 30%）相比，接受移植的人的存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)。肺減容手術(shù)的有限數(shù)據(jù)并不樂(lè)觀，因此不建議對(duì) α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者進(jìn)行該手術(shù)。肝移植后，尚未確定分泌正常 α-1 蛋白的新肝臟是否會(huì)阻止肺部疾病的進(jìn)展。不幸的是，出于這個(gè)原因，對(duì)于肺移植后的患者是否應(yīng)該使用 α-1 蛋白增強(qiáng)劑，目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。因此，不建議對(duì) α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者使用此程序。肝移植后，尚未確定分泌正常 α-1 蛋白的新肝臟是否會(huì)阻止肺部疾病的進(jìn)展。不幸的是，出于這個(gè)原因，對(duì)于肺移植后的患者是否應(yīng)該使用 α-1 蛋白增強(qiáng)劑，目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。因此，不建議對(duì) α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者使用此程序。肝移植后，尚未確定分泌正常 α-1 蛋白的新肝臟是否會(huì)阻止肺部疾病的進(jìn)展。不幸的是，出于這個(gè)原因，對(duì)于肺移植后的患者是否應(yīng)該使用 α-1 蛋白增強(qiáng)劑，目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。

Alpha-1 抗胰蛋白酶的未來(lái)

治療

吸入增強(qiáng)療法

通過(guò)吸入，有機(jī)會(huì)針對(duì)感興趣的器官進(jìn)行靶向治療，從而減少保持肺功能所需的 α-1 蛋白劑量。吸入療法減少了所需的 alpha-1 蛋白的量，從而降低了成本。此外，吸入療法減少了對(duì)靜脈內(nèi)治療和每月多次注射的需求，以及相關(guān)的不良事件。缺乏支持這種治療途徑的數(shù)據(jù)，在進(jìn)一步研究可用之前，靜脈治療應(yīng)該是先進(jìn)的增強(qiáng)途徑。

基因治療

增強(qiáng)療法的問(wèn)題在于它成本高昂，并且需要每周到每月靜脈輸注，這會(huì)帶來(lái)過(guò)敏反應(yīng)和感染的風(fēng)險(xiǎn)。相反，基因治療提供了單次給藥的優(yōu)勢(shì)，如果成功，可以產(chǎn)生恒定水平的 α-1 抗胰蛋白酶。基因治療的策略是使用基因轉(zhuǎn)移載體在組成型啟動(dòng)子的控制下遞送正常人M型α1抗胰蛋白酶互補(bǔ)DNA，因此，轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞可以在單次給藥后將缺陷蛋白分泌到血液中。在基因治療中要考慮的參數(shù)是要進(jìn)行基因修飾的載體和器官以及基因?qū)⒃谄渲斜磉_(dá)的器官，由于這些原因，已經(jīng)使用了不同的方法。

重組α1抗胰蛋白酶

正在進(jìn)行研究以確定重組產(chǎn)品替代人血漿衍生的 alpha-1 蛋白的有效性和安全性。迄今為止的進(jìn)展有限，但目前正在研究具有2個(gè)彈性蛋白酶失活位點(diǎn)的人源化蛋白質(zhì)。

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的鑒別診斷

• 自身免疫性肝炎

• 支氣管擴(kuò)張

• 支氣管炎

• 慢性阻塞性肺疾病

• 囊性纖維化

• 氣腫

• 卡塔格納綜合征

• 病毒性肝炎

如何提高對(duì)Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的治療效果？

Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥是一種影響許多器官的全身性疾病，因此賊好由跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)管理。α-1 抗胰蛋白酶缺乏會(huì)導(dǎo)致慢性阻塞性肺病、肝病和脂膜炎。其他研究已將其與其他幾種疾病聯(lián)系起來(lái)，例如腎小球腎炎和某些癌癥。其他關(guān)聯(lián)如乳糜瀉、纖維肌肉發(fā)育不良和胰腺炎。還有大約 15% 的肉芽腫性多血管炎患者被發(fā)現(xiàn)具有 ZZ 基因型。初級(jí)保健提供者和執(zhí)業(yè)護(hù)士應(yīng)教育患者避免刺激無(wú)對(duì)抗的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性的誘因，例如吸煙和感染。應(yīng)鼓勵(lì)患者每年接種流感疫苗、蛋白結(jié)合肺炎球菌疫苗和破傷風(fēng)-白喉-百日咳疫苗。應(yīng)開(kāi)具通常用于慢性阻塞性肺病 (COPD) 的吸入器，賊初應(yīng)包括有效 β 受體激動(dòng)劑 (LABA) 和/或抗膽堿能藥 (LAMA)。由于肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，吸入性皮質(zhì)類固醇 (ICS) 應(yīng)保留用于盡管使用其他兩種吸入劑但患者仍出現(xiàn)頻繁惡化的情況。肺康復(fù)、氧氣，以及在某些情況下，肺移植，應(yīng)按指示開(kāi)具處方。盡管接受了賊大治療，但移植通常保留給 FEV-1 低于 30% 的患者。肺康復(fù)、氧氣，以及在某些情況下，肺移植，應(yīng)按指示開(kāi)具處方。盡管接受了賊大治療，但移植通常保留給 FEV-1 低于 30% 的患者。肺康復(fù)、氧氣，以及在某些情況下，肺移植，應(yīng)按指示開(kāi)具處方。盡管接受了賊大治療，但移植通常保留給 FEV-1 低于 30% 的患者。