【佳學(xué)基因檢測(cè)】原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)結(jié)果的變化

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙基因檢測(cè)的必要性

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙 (PCD, OMIM ID: 244,400) 是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳或 X 連鎖疾病，由編碼運(yùn)動(dòng)纖毛的特定結(jié)構(gòu)或功能的基因突變引起 。PCD 的特征在臨床和基因檢測(cè)上具有異質(zhì)性，但都與纖毛運(yùn)動(dòng)功能異常有關(guān)。PCD 患者通常表現(xiàn)為原因不明的新生兒呼吸窘迫綜合征 (NRDS)、慢性濕咳、鼻竇炎、中耳炎、側(cè)向性障礙、不孕癥以及幾乎 100% 的成年期伴有支氣管擴(kuò)張。原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙 (PCD) 是一種高度異質(zhì)性的疾病，在不同地理位置和種族的人群中具有廣泛的臨床和遺傳模式。然而，關(guān)于中國(guó)患者的數(shù)據(jù)有限。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組旨在根據(jù)所有可用文獻(xiàn)總結(jié)中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的臨床和基因檢測(cè)譜。

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙基因解碼方法介紹

常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組檢索了 1981 年至 2021 年期間的 Embase、Pubmed、Web of Science 和中國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括 CNKI、SinoMed 和萬(wàn)方，以找出報(bào)告中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的研究數(shù)據(jù)，其中包括有關(guān)透射電子顯微鏡和/或基因檢測(cè)的信息。

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙統(tǒng)計(jì)法基因解碼結(jié)果

共納入 52 篇研究數(shù)據(jù) 244 名中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者。在這些患者中，平均年齡為 13.1 歲，55 名患者（22.5%）在 18 歲后被診斷為 PCD。與兒童期或嬰兒期診斷為原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的患者相比，成年期診斷為原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的患者慢性濕咳、鼻竇炎、銅綠假單胞菌（PA）分離和放射性支氣管擴(kuò)張的患病率更高，肺功能更差。在 142 名患者中鑒定出 25 個(gè)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)基因，其中 DNAH5、DNAH11、CCDC39 和 CCDC40 是賊常檢測(cè)到的突變。超過(guò)一半的基因檢測(cè)變異是功能喪失突變，并且這些變異中的大多數(shù)只出現(xiàn)過(guò)一次。PCD表型、基因型和睫狀體超微結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性也得到了證實(shí)。

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙一句話結(jié)論

在中國(guó)，PCD 的診斷延遲和識(shí)別不足仍然是一個(gè)大問(wèn)題，這導(dǎo)致進(jìn)行性肺病和 PA 感染表明預(yù)后更差。迫切需要專業(yè)設(shè)備和專業(yè)知識(shí)來(lái)促進(jìn)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的早期診斷和治療。

關(guān)鍵詞： PCD，系統(tǒng)評(píng)價(jià)，基因型，表型，纖毛

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙及基因檢測(cè)基礎(chǔ)知識(shí)

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙 (PCD, OMIM ID: 244,400) 是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳或 X 連鎖疾病，由編碼運(yùn)動(dòng)纖毛的特定結(jié)構(gòu)或功能的基因突變引起 。PCD 的特征在臨床和基因檢測(cè)上具有異質(zhì)性，但都與纖毛運(yùn)動(dòng)功能異常有關(guān)。PCD 患者通常表現(xiàn)為原因不明的新生兒呼吸窘迫綜合征 (NRDS)、慢性濕咳、鼻竇炎、中耳炎、側(cè)向性障礙、不孕癥以及幾乎 100% 的成年期伴有支氣管擴(kuò)張 。

與許多罕見(jiàn)疾病一樣，PCD 的診斷具有挑戰(zhàn)性，并且需要多測(cè)試診斷方法，因?yàn)闆](méi)有單一測(cè)試具有足夠的敏感性或特異性 。歐洲呼吸學(xué)會(huì) (ERS) 和美國(guó)胸科學(xué)會(huì) (ATS) 指南均一致認(rèn)為，如果通過(guò)透射電子顯微鏡 (TEM) 觀察到的標(biāo)志性纖毛超微結(jié)構(gòu)缺陷或已知原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙基因中的雙等位基因致病變異，則可以確定原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的診斷。已確定，鑒于其成本和可及性，建議將鼻一氧化氮 (nNO) 作為初始診斷工具 。賊近，在原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者中出現(xiàn)了基因型-表型關(guān)系的描述 。例如，與具有外部動(dòng)力蛋白臂缺陷和 DNAH5 突變的患者相比，具有 CCDC39 或 CCDC40 突變的具有微管紊亂的內(nèi)部動(dòng)力蛋白臂缺失的患者肺功能更差。相比之下，具有 RSPH1 突變的患者似乎有輕度肺功能損害 。然而，在基于少數(shù)患者解釋這些基因型-表型數(shù)據(jù)時(shí)需要謹(jǐn)慎。

歐洲人的原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患病率估計(jì)為 1:10,000–1:20,000，而據(jù)報(bào)道，英國(guó)亞洲人群的患病率更高 ?？紤]到中國(guó)人口眾多和支氣管擴(kuò)張的高發(fā)病率，PCD 患者可能并不像常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組之前認(rèn)為的那么罕見(jiàn) 。然而，中國(guó)對(duì)PCD的研究主要來(lái)自病例報(bào)告和小病例系列，受多種因素影響，包括但不限于醫(yī)生對(duì)PCD的認(rèn)知度低、PCD癥狀高度異質(zhì)性、診斷設(shè)施缺乏以及現(xiàn)有的認(rèn)為原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的識(shí)別對(duì)支氣管擴(kuò)張患者的管理有一點(diǎn)影響的誤解。近期，幾個(gè)較大的病例系列研究表明，中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的臨床表現(xiàn)、纖毛表型和基因檢測(cè)譜高度多樣化，與白種人相比可能具有一些明顯的特征，這增強(qiáng)了常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組對(duì)中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的認(rèn)識(shí)。有趣的是，賊近在原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙中的一項(xiàng)研究揭示了通過(guò)多基因組通過(guò)下一代測(cè)序根據(jù)不同來(lái)源的人群進(jìn)行的驚人基因檢測(cè)分層 。這凸顯了描述包括中國(guó)在內(nèi)的不同地理和種族區(qū)域的原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙臨床特征和基因檢測(cè)譜的重要性，這可能對(duì)臨床管理和未來(lái)研究產(chǎn)生重要影響。

為了提高中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的認(rèn)識(shí)和改善管理，常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在：（1）總結(jié)中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的臨床表現(xiàn)、纖毛表型和突變譜；(2) 根據(jù)所有可用數(shù)據(jù)描述基因型、表型和睫狀體超微結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。

基因解碼是如何通過(guò)已發(fā)表的結(jié)果進(jìn)行研究的

數(shù)據(jù)源和搜索策略

對(duì) Embase、Pubmed、Web of Science 和包括 CKNI、SinoMed 和萬(wàn)方在內(nèi)的中文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行電子搜索，以找出 1981 年 1 月至 2021 年 5 月以英文或中文發(fā)表的報(bào)告中國(guó)患者原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙病例的研究。搜索策略包括以下關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)：（ “原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙”或“Kartagener 綜合征”或“不動(dòng)纖毛綜合征”）和（“中國(guó)人”或“中國(guó)”或“漢族”）。通過(guò)手動(dòng)篩選所有已接受研究數(shù)據(jù)的參考列表來(lái)補(bǔ)充電子搜索，以識(shí)別未包含在初始搜索中的其他研究。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組將搜索范圍限制在 1981 年以來(lái)發(fā)表的研究數(shù)據(jù)，因?yàn)檩^早的研究很少在網(wǎng)上獲得，而且原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的診斷方式發(fā)生了許多變化，TEM 和/或基因測(cè)試的使用越來(lái)越多。

PCD患者的定義

根據(jù)目前的指南，PCD 的診斷可以通過(guò) TEM 觀察到的睫狀體超微結(jié)構(gòu)的標(biāo)志性缺陷或已知原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙基因的雙等位基因致病突變的鑒定來(lái)確認(rèn)，推薦使用 nNO 測(cè)量作為篩查工具。Kartagener 綜合征是原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的一種類型，其特征是部位反轉(zhuǎn)、慢性鼻竇炎和支氣管擴(kuò)張 。為了更好地了解中國(guó)患者的表型、纖毛超微結(jié)構(gòu)和基因型之間的關(guān)系，常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組只納入了報(bào)告了 TEM 和/或基因檢測(cè)結(jié)果的研究。PCD 的診斷策略由作者在每項(xiàng)研究中確定。

研究數(shù)據(jù)選擇

兩名研究者（BP 和 JQX）根據(jù)預(yù)先確定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)所有已識(shí)別研究數(shù)據(jù)的標(biāo)題和摘要獨(dú)立篩選符合條件的研究，通過(guò) BP、JQX 和 YHG 的共識(shí)討論解決差異。如果研究符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)，則納入研究： (1) 診斷為 PCD、Kartagener 綜合征或不動(dòng)纖毛綜合征；（2）華裔患者；3) 可用的 TEM 和/或基因檢測(cè)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）錯(cuò)誤的研究類型（即評(píng)論、會(huì)議摘要、評(píng)論和社論）；(2) 未經(jīng)同行評(píng)審的研究。研究之間可能存在患者重疊，因?yàn)榇蠖鄶?shù)關(guān)于原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的研究是在中國(guó)數(shù)量有限的中心進(jìn)行的。當(dāng)同一中心多次報(bào)告原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者且納入期重疊時(shí)，

數(shù)據(jù)提取

使用標(biāo)準(zhǔn)化的 Excel 表格從所有符合條件的研究數(shù)據(jù)中提取數(shù)據(jù)。從研究中檢索到的數(shù)據(jù)如下：（1）研究特征：論文標(biāo)題、先進(jìn)作者、發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、PCD患者數(shù)量；(2)患者基線資料：性別、發(fā)病年齡、診斷年齡、家族史；(3)臨床特征：NRDS病史、呼吸道癥狀、鼻竇疾病、中耳炎、聽(tīng)力障礙、內(nèi)臟、不孕等合并癥；(4)實(shí)驗(yàn)室檢查：肺活量測(cè)定、呼吸培養(yǎng)、nNO測(cè)定、TEM分析、高速視頻分析（HSVA）、糖精試驗(yàn)、免疫熒光試驗(yàn)、基因檢測(cè)和放射學(xué)特征。確定病史的方法由每項(xiàng)研究的作者確定。關(guān)于過(guò)去的歷史，癥狀和合并癥，如果納入研究中未報(bào)告，常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組選擇記錄為“否”。許多研究數(shù)據(jù)沒(méi)有明確描述出現(xiàn)癥狀的年齡，而是使用“大約 10 年前”或“童年”等術(shù)語(yǔ)作為替代。因此，常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組根據(jù)發(fā)病年齡將患者分為三組：嬰兒期（< 1 歲）、兒童期（1-17 歲）和成年期（≥ 18 歲）。

統(tǒng)計(jì)分析

使用 SPSS（版本 22）和 GraphPad Prism（版本 6.07）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。酌情將數(shù)據(jù)表示為平均值（標(biāo)準(zhǔn)差，SD）、中位數(shù)（四分位距，IQR）或計(jì)數(shù)（比例）。使用卡方檢驗(yàn)比較分類變量。適當(dāng)時(shí)使用非配對(duì) t 檢驗(yàn)或 Mann-Whitney 檢驗(yàn)比較連續(xù)變量。所有分析都是雙邊的，P  < 0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。審查方案在 PROSPERO 前瞻性注冊(cè)，編號(hào) CRD42021257804。

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙基因解碼

研究數(shù)據(jù)刪減

研究的納入和排除過(guò)程如圖 1 所示。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組在檢索后提取了 1935 篇摘要或研究數(shù)據(jù)，對(duì) 536 篇進(jìn)行了合格篩選，同時(shí)刪除了 1399 篇重復(fù)文件。經(jīng)進(jìn)一步審查，根據(jù)標(biāo)題和摘要排除了 454 條記錄。全文檢索的82篇研究數(shù)據(jù)中，52篇244例PCD患者賊終納入分析，，排除的研究數(shù)據(jù)列于在線增刊。其中，只有 3 篇報(bào)道了 10 名或更多患者 ，其余為病例報(bào)告或小病例系列。從地域上看，5名患者來(lái)自香港，1名來(lái)自臺(tái)灣，其余來(lái)自中國(guó)大陸。有趣的是，兒科報(bào)告了 72.5% 的原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙病例，而成人肺科僅報(bào)告了 15.2% 的病例（圖 2）每篇收錄研究數(shù)據(jù)的研究特征均列于在線增刊中。

圖1：流程圖，顯示識(shí)別系統(tǒng)評(píng)價(jià)中包含的研究的程序

圖 2：確診PCD的科室分布和報(bào)告病例數(shù)。ENT = 耳鼻喉

中國(guó)患者的臨床檢查結(jié)果

表中總結(jié)了 244 名原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床??特征???表1。在這些患者中，116 名（47.5%）為女性，120 名（49.2%）有全內(nèi)翻或異位，189 名（77.5%）在 18 歲前被診斷為 PCD。關(guān)于癥狀發(fā)作的年齡，120 人（49.2%）處于嬰兒期，85 人（34.8%）在兒童期，3 人（1.2%）在成年期。在明確說(shuō)明診斷年齡的 237 名患者中，平均年齡為 13.1 歲。在 55 名成年患者中，23 名（41.8%）有不孕癥史。常見(jiàn)表現(xiàn)為慢性濕咳（92.2%）、鼻竇炎（84.0%）、中耳炎（27.5%）、聽(tīng)力障礙（20.9%），常見(jiàn)的合并癥有哮喘（11.5%）、胸廓畸形（7.0%）、先天性心臟病（4.5%）和胃食管反流（3.7%）。其他合并癥包括感染后閉塞性細(xì)支氣管炎 (2.5%)、先天性耳聾 (1.2%) 和彌漫性全細(xì)支氣管炎 (0.

表1：中國(guó)PCD患者診斷年齡的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果

縮寫(xiě)：FEV ₁ 一秒用力呼氣量，FVC 用力肺活量，PCD 原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，NA 不可用，NO 一氧化氮，SD 標(biāo)準(zhǔn)差

133 名患者獲得了微生物學(xué)結(jié)果。賊常分離的病原體是肺炎鏈球菌（27.1%），其次是銅綠假單胞菌（19.5%）、流感嗜血桿菌（16.5%）和金黃色葡萄球菌（5.3%）。在有影像學(xué)資料的 233 名患者中，164 名支氣管擴(kuò)張，88 名肺不張，29 名彌漫性結(jié)節(jié)。關(guān)于肺功能，45 名患者的平均一秒用力呼氣量 (FEV ₁ ) 為預(yù)測(cè)值的 70.6%。

與 18 歲前確診原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的患者相比，成年期確診原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的患者原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙家族史、慢性濕咳、鼻竇炎、彌漫性全細(xì)支氣管炎、銅綠假單胞菌感染、放射性支氣管擴(kuò)張和肺惡化的患病率較高NRDS、中耳炎、分離的肺炎鏈球菌和放射性肺不張的患病率較低。

基因檢測(cè)譜和纖毛特征

關(guān)于基因檢測(cè)譜，在 142 個(gè)個(gè)體中鑒定了 25 個(gè)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)基因。在這些患者中，105 人有復(fù)合雜合突變，27 人有純合突變，6 人有 X 連鎖隱性基因突變，4 人沒(méi)有基因突變。在所有變體中，超過(guò)一半的變體是功能缺失突變，包括移碼（26.7%）、無(wú)義（21.0%）、剪接（9.9%）和缺失（2.9%）。DNAH5、DNAH11、CCDC39、CCDC40、HYDIN、CCNO 和 DNAAF3 是賊常見(jiàn)的基因，其患病率分別為 21.1%、18.3%、9.2%、6.3%、4.9%、4.9% 和 4.9%，如圖所示如圖 3A。

圖 3：A-142例基因突變分布；B-160例TEM分析分布；48 例 HSVA 分析的 C 分布。TEM = 透射電子顯微鏡；HSVA = 高速視頻分析；ODA = 外部動(dòng)力蛋白臂；IDA = 內(nèi)部動(dòng)力蛋白臂；MTD = 微管紊亂；CA = 中央設(shè)備

在有 TEM 數(shù)據(jù)的 160 名患者中，外動(dòng)力蛋白臂和內(nèi)動(dòng)力蛋白臂 (ODA/IDA) 缺失、外動(dòng)力蛋白臂 (ODA) 缺失以及內(nèi)動(dòng)力蛋白臂和中央裝置缺陷的微管紊亂 (MTD/IDA/ CA）分別在 55 例（34.4%）、21 例（13.1%）和 26 例（16.3%）中檢測(cè)到（圖 3B）。其他異常纖毛超微結(jié)構(gòu)包括 CA 缺陷 (n = 10)、具有外部和內(nèi)部動(dòng)力蛋白臂缺陷的 MTD (n = 8)、無(wú)纖毛 (n = 8)、MTD (n = 7)、少纖毛 (n = 6) 和 IDA缺陷（n = 3）。16 名患者 (10.0%) 的纖毛幾乎正常。

至于通過(guò) HSVA（n = 48）檢測(cè)到的纖毛搏動(dòng)模式，20 例（41.7%）、9 例（18.8%）、8 例（16.7%）、7 例（ 14.6%)、2 (4.2%) 和 2 (4.2%) 例。（圖 3C）。

基因型、臨床特征和纖毛超微結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)

不同基因所致PCD患者的臨床及纖毛超微結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)見(jiàn)表???表 2. 綜上所述，DNAH5 突變患者 TEM 主要表現(xiàn)為 ODA 缺陷（75%），HSVA 表現(xiàn)為不動(dòng)纖毛，DNAH11 突變患者 TEM 表現(xiàn)為近乎正常的超微結(jié)構(gòu)（64.3%），HSVA 表現(xiàn)為纖毛受限。同時(shí)，CCDC39 和 CCNO 患者與有 DNAH5 突變的患者相比，突變的肺功能更差。通過(guò)TEM分析，CCDC39和CCDC40突變的患者存在MTD/IDA/CA缺陷。

表 2：中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的臨床數(shù)據(jù)、睫狀體超微結(jié)構(gòu)缺陷和基因突變

縮寫(xiě)：FEV ₁ 在一秒內(nèi)用力呼氣量，nNO 鼻一氧化氮，TEM 透射電子顯微鏡，HSVA 高速視頻分析，ODA 外動(dòng)力蛋白臂，IDA 內(nèi)動(dòng)力蛋白臂，MTD 微管紊亂，CA 中央裝置，SIT 逆位全切, HTX  Heterotaxy, SS  Situs solitus, Homo 純合子, Comp het  Compound 雜合子

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙及其基因檢測(cè)應(yīng)用

常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的研究在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，新穎系統(tǒng)總結(jié)了中國(guó)PCD患者的臨床表現(xiàn)、基因型和纖毛超微結(jié)構(gòu)。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組表明，PCD 的診斷顯著延遲可能是由于意識(shí)低下和診斷技術(shù)有限，導(dǎo)致進(jìn)行性肺病和銅綠假單胞菌感染?？傮w而言，中國(guó)PCD患者的突變譜與西方國(guó)家相似，只是HYDIN突變檢出率較高。基于小樣本量也證明了基因型、臨床表型和睫狀體超微結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性。

中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的臨床特征與白種人患者相似，包括慢性濕咳、鼻竇炎、慢性中耳疾病伴或不伴聽(tīng)力損失、部位異常和 NRDS 病史（圖 1）。與西方國(guó)家相比，中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的中耳疾病患病率似乎較低（27.5% vs. 72.7%）。可能的解釋包括中國(guó)缺乏多學(xué)科團(tuán)隊(duì)來(lái)管理 PCD，以及隱匿性中耳疾病被上呼吸道或下呼吸道癥狀所掩蓋。

圖 4：中國(guó)和白種人PCD患者臨床表現(xiàn)的比較。NRD = 新生兒呼吸窘迫；CHD = 先天性心臟病

診斷時(shí)患者的平均年齡為 13.1 歲，這表明中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的診斷顯著延遲 。診斷延遲的原因被認(rèn)為是多方面的，但至少包括以下幾個(gè)方面：（1）誤認(rèn)為PCD的診斷對(duì)支氣管擴(kuò)張患者的治療影響不大；（2）醫(yī)師對(duì)PCD的認(rèn)識(shí)較低，尤其是對(duì)無(wú)部位異常的患者；(3) 在絕大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，缺乏特定的診斷設(shè)施和專業(yè)知識(shí)；(4) 當(dāng)前診斷測(cè)試的昂貴費(fèi)用。此外，雖然成人支氣管擴(kuò)張指南提倡在患者具有與該疾病相符的臨床特征時(shí)識(shí)別原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，迄今為止，成人肺科僅報(bào)告了37例病例，表明鑒于中國(guó)支氣管擴(kuò)張癥患病率較高且人口眾多，成人對(duì)PCD的認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足。這些對(duì)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的認(rèn)識(shí)不足和延遲診斷不可避免地與不良健康結(jié)果相關(guān)，例如肺功能受損、銅綠假單胞菌感染的可能性增加以及胸部圖像上存在支氣管擴(kuò)張，這在常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的研究中得到了證實(shí)。

近年來(lái)，人們注意到原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙存在廣泛的基因檢測(cè)異質(zhì)性，已鑒定出 40 多個(gè)致病基因。5 個(gè)基因（DNAH5、DNAH11、DNAI1、CCDC39 和 CCDC40）的突變是西方國(guó)家賊常見(jiàn)的突變類型，盡管絕大多數(shù)變異是私人突變 。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的研究結(jié)果與之前的研究一致，除了 DNAI1 以外的 HYDIN 在中國(guó)患者中更常見(jiàn)。已知 HYDIN 的突變會(huì)導(dǎo)致 CA 缺陷，其中患者有非常細(xì)微的纖毛跳動(dòng)異常、幾乎正常的纖毛超微結(jié)構(gòu)和孤立部位，使患有 CA 缺陷的患者難以診斷。由于賊近的進(jìn)化事件，HYDIN 被復(fù)制，因此 HYDIN 的大部分編碼外顯子也存在于假基因 HYDIN2 。由于這種重復(fù)的 DNA 序列，HYDIN 突變的基因分析很復(fù)雜，美國(guó)或歐洲的一些商業(yè)基因試劑盒不篩查 HYDIN 突變或測(cè)試靈敏度有限，突出了可能被標(biāo)準(zhǔn)功能測(cè)試遺漏的潛在病例攜帶這種基因突變的原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者 。這些固有因素，再加上常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組系統(tǒng)評(píng)價(jià)中基于少數(shù)病例的潛在選擇偏倚，可能有助于解釋這些差異。值得注意的是，DNAH14 作為原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)基因新穎在中國(guó)患者中報(bào)道，拓寬了原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的基因檢測(cè)譜。

迄今為止，已經(jīng)出現(xiàn)了基因型、表型和纖毛超微結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)。編碼纖毛蛋白的基因突變會(huì)導(dǎo)致 ODA、ODA 對(duì)接、預(yù)裝配因子、軸絲標(biāo)尺、連接蛋白連接動(dòng)力蛋白調(diào)節(jié)復(fù)合物 (N-DRC)、RS 成分和 CA 相關(guān)蛋白的功能缺陷 。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的結(jié)果與這個(gè)原則是一致的。此外，PCD 患者的肺功能存在顯著異質(zhì)性，從正常到非常嚴(yán)重的損傷不等 。先前的研究表明，具有 CCNO 突變的患者的肺功能會(huì)迅速惡化 ，而具有 CCDC39 或 CCDC40 突變的患者通過(guò) TEM 分析具有更差的肺功能和 MTD/IDA/CA 缺陷 。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的結(jié)果支持這些發(fā)現(xiàn)，除了 CCDC40 突變患者的肺功能幾乎正常。然而，只有 3 名兒童有 CCDC40 突變，由于病例有限，這可能會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生偏差。進(jìn)一步的大規(guī)模隊(duì)列研究對(duì)于更好地闡明基因型-表型關(guān)系至關(guān)重要。

在中國(guó)，只有 41.8% 的參與者接受過(guò)鼻腔 NO 測(cè)試。作為一種非侵入性、負(fù)擔(dān)得起且相對(duì)容易的檢測(cè)方法，在有指征時(shí)應(yīng)大力提倡在支氣管擴(kuò)張的病因?qū)W評(píng)估中使用鼻一氧化氮。此外，近年來(lái)，隨著新一代測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，基因檢測(cè)的可及性和成本已大大提高?？紤]到中國(guó)絕大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒(méi)有 HSVA 和 TEM 設(shè)施，常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組認(rèn)為鼻腔 NO 篩查加基因檢測(cè)將是檢測(cè)臨床表現(xiàn)提示原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者的可行策略。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組相信，在臨床特征與該疾病相符的患者中正確和迅速地識(shí)別 PCD，

常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的系統(tǒng)評(píng)價(jià)有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)和局限性。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組新穎根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)總結(jié)了中國(guó)人群的原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙病例，并比較了中國(guó)患者在診斷時(shí)按年齡分層的臨床特征，并進(jìn)一步將這些特征與白種人原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙患者進(jìn)行了比較，并強(qiáng)調(diào)了顯著的異質(zhì)性。中國(guó)患者的臨床表現(xiàn)和基因檢測(cè)譜，并證明了延遲診斷原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的不良影響。然而，所有納入的研究都是病例報(bào)告和/或病例系列，由于缺乏公認(rèn)的評(píng)估工具，常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組沒(méi)有評(píng)估研究質(zhì)量，也不能排除回憶或確定或選擇偏倚。此外，盡管常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的系統(tǒng)評(píng)價(jià)代表了迄今為止對(duì)中國(guó)原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙更全面的描述，但由于樣本量非常小且納入研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集，常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的一些研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。另一個(gè)問(wèn)題是有限的臨床數(shù)據(jù)，例如由于回顧性數(shù)據(jù)收集和常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中缺乏縱向信息而導(dǎo)致的信息缺失或不高效，可用于探索表型-基因型關(guān)聯(lián)。因此，鑒于原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙疾病進(jìn)展的高度變異性，未來(lái)的研究必須納入縱向數(shù)據(jù)，以了解大型協(xié)作臨床和研究網(wǎng)絡(luò)中表型和基因型之間的時(shí)變關(guān)聯(lián)，并在中國(guó)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集。

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙基因檢測(cè)的研究結(jié)論

在中國(guó)，PCD 的診斷經(jīng)常被延遲，這導(dǎo)致了對(duì)健康的不利影響。與白種人患者一致，在中國(guó)患者中也發(fā)現(xiàn)了顯著的臨床和基因檢測(cè)特征異質(zhì)性。常見(jiàn)多種疾病共同原因的基因根源歸一化研究重大課題組的研究強(qiáng)調(diào)了提高醫(yī)生意識(shí)和建立專業(yè)轉(zhuǎn)診中心以促進(jìn)早期診斷和治療原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的重要性。幸運(yùn)的是，包括PCD在內(nèi)的罕見(jiàn)病國(guó)家注冊(cè)已經(jīng)在中國(guó)啟動(dòng)，這無(wú)疑給中國(guó)PCD患者在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)帶來(lái)了無(wú)限希望。