【佳學(xué)基因檢測(cè)】包涵體肌病2型基因檢測(cè)與靶向藥物

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

骨胳肌的疾病列表及其基因檢測(cè)位點(diǎn)對(duì)包涵體2型的基因檢測(cè)及其臨床表征進(jìn)行了詳細(xì)的介紹。提供該疾病的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)主要有河北基因檢測(cè)中心。遺傳性包涵體肌病 (HIBM2) 是一種慢性進(jìn)行性骨骼肌萎縮癥，具有導(dǎo)致疾病發(fā)生的基因突變但是并沒(méi)有進(jìn)行基因檢測(cè)的病人通常會(huì)在 50 歲之前變得有效殘疾。這種疾病的發(fā)展與 GNE 基因常染色體隱性突變?cè)诩易宄蓡T中發(fā)揮作用有關(guān)。骨骼肌疾病基因解碼通過(guò)破解基因的結(jié)構(gòu)與功能的秘密發(fā)現(xiàn)該基因編碼雙功能酶 UDP-GlcNAc 2-差向異構(gòu)酶/ManNAc 激酶 (GNE/MNK)。這一重要生理功能蛋白是催化唾液酸生物合成前兩步的限速雙功能酶。唾液酸生成減少，從而導(dǎo)致各種糖蛋白的唾液酸化減少，包括關(guān)鍵的肌肉蛋白 α-肌營(yíng)養(yǎng)不良聚糖 (alpha-DG)。這反過(guò)來(lái)會(huì)嚴(yán)重削弱肌肉功能并導(dǎo)致綜合癥的發(fā)作。在進(jìn)行包涵體肌病二型的基因檢測(cè)與靶向藥物的開(kāi)發(fā)研究時(shí)，基因解碼研究人員首先假設(shè)用野生型基因替換突變的 GNE 基因可能會(huì)恢復(fù) GNE/MNK 的功能能力，從而恢復(fù)唾液酸的產(chǎn)生，從而改善肌肉功能和/或延緩肌肉退化速度。靶向藥物研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了三個(gè) GNE 基因/CMV 啟動(dòng)子質(zhì)粒（編碼 GNE 的野生型、HIBM2 和 Sialuria 形式），并證明在遞送至 GNE 缺陷型 CHO-Lec3 細(xì)胞后 GNE 基因活性增強(qiáng)。在用野生型或 R266Q 突變體 GNE 載體轉(zhuǎn)染到 Lec3 細(xì)胞后，GNE/MNK 酶功能顯著增加并隨后誘導(dǎo)唾液酸產(chǎn)生。這些數(shù)據(jù)為未來(lái) GNE 基因轉(zhuǎn)移治療包涵體肌病2型患者的臨床前和臨床研究奠定了基礎(chǔ)。GNE不同形式的基因突變可以通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，不同形式的突變對(duì)疾病發(fā)生的影響的強(qiáng)弱則可以通過(guò)基因解碼來(lái)明確。

為基因檢測(cè)提供科學(xué)依據(jù)的骨骼肌基因解碼已獲得豐富的證據(jù)說(shuō)明遺傳性包涵體肌病 2 (HIBM2) 是一種常染色體隱性肌肉萎縮綜合征，發(fā)病年齡在 20 至 40 歲之間，并在 5 至 15 年內(nèi)發(fā)展為嚴(yán)重的失能。這種疾病的病因之一 GNE 基因發(fā)生了具有某些特點(diǎn)的突變。而這種性質(zhì)的突變是眾多突變的一部 分?！栋w肌病基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析》記錄了在各國(guó)范圍內(nèi)檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)的 271 例病例，其中 159 例攜帶 M712T 起始突變。在 42 例病人中發(fā)現(xiàn)了 V572L 起始突變。 《人的基因序列變化及其疾病表征》及國(guó)際多個(gè)基因庫(kù)都 清楚的指出GNE 是一種高度保守的基因，是包括人及各種動(dòng)物的脊椎動(dòng)物和細(xì)菌共有的 40 個(gè)基因之一。它編碼雙功能酶尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺 2-差向異構(gòu)酶/N-乙酰甘露糖胺激酶 (GNE/MNK)，該酶催化對(duì)唾液酸合成至關(guān)重要的前兩個(gè)連續(xù)唾液酸途徑反應(yīng)，并且 HIBM2 突變分布在整個(gè)酶上。

骨胳肌的致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)唾液酸是糖綴合物中少有帶有凈負(fù)電荷的單糖。這種帶電荷的糖提供了多種 N 連接和 O 連接糖蛋白的末端碳水化合物，這些糖蛋白介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞和蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用。細(xì)胞表面糖蛋白的唾液酸修飾對(duì)于細(xì)胞粘附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要，并可能導(dǎo)致肌纖維退化。唾液酸失調(diào)可能對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制有顯著影響，賊近對(duì)成肌細(xì)胞唾液酸化模式的評(píng)估表明，其他 GNE 相關(guān)促成機(jī)制的可能作用，例如 GM3 和 GD3 合酶調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)受損。此外，GNE 研究領(lǐng)域的賊新發(fā)展表明雙功能酶也在唾液酸生產(chǎn)以外的功能中發(fā)揮作用。這些功能包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)基因表達(dá)和調(diào)節(jié)唾液酸轉(zhuǎn)移酶。

目前佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)高關(guān)注針對(duì) HIBM2 的有效治療方法，不像相關(guān)的炎癥性肌?。ǘ喟l(fā)性肌炎和皮肌炎）對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇、血漿滲出/過(guò)濾（去除免疫原性蛋白）或其他免疫抑制療法有一定反應(yīng)。在一項(xiàng)涉及 19 名個(gè)體的初始雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，使用免疫球蛋白 (IVIg) 治療散發(fā)性包涵體肌病，未觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有益效果。類(lèi)似的結(jié)果在賊近的一項(xiàng)涉及 4 名包涵體肌病2型的患者的研究中得到證實(shí)，該患者接受了每克含 8 微摩爾唾液酸的 IVIg 治療。盡管觀察到隨著日?；顒?dòng)的變化和短暫的臨床改善，肌肉功能有所改善，但在治療后肌肉活檢中沒(méi)有證據(jù)表明肌肉唾液酸化得到改善。第三項(xiàng)研究涉及 36 名散發(fā)性包涵體肌病患者，其中 IVIg 與潑尼松聯(lián)合使用也證明在改善肌肉功能方面沒(méi)有效果。

包涵體肌病2型的基因檢測(cè)與靶向藥物關(guān)鍵詞：

包涵體肌病,HIBM2,GNE,基因突變