【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤靶向藥物貝伐單抗 

佳學(xué)基因腫瘤正確醫(yī)學(xué)導(dǎo)讀：

貝伐單抗是一種靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 A (VEGF-A) 的人源化單克隆抗體。在基因檢測(cè)指導(dǎo)下，它可用于治療幾種不同的癌癥包括宮頸癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌。使用貝伐單抗，可以通過(guò)抑制微血管生長(zhǎng)和血管生成，從而抑制惡性細(xì)胞生長(zhǎng)和血管形成。它通常與其他化療藥物聯(lián)合使用。佳學(xué)基因解碼揭示并講解該藥物作用機(jī)制、不良事件基本情況及應(yīng)用時(shí)的其他重要因素（例如，標(biāo)簽外使用、劑量、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、監(jiān)測(cè)、

靶向藥物貝伐單抗的重要內(nèi)容：

• 確定貝伐單抗的批準(zhǔn)適應(yīng)癥。

• 總結(jié)貝伐單抗的作用機(jī)制。

• 回顧貝伐單抗的潛在不良事件。

• 概述跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)?wèi)?zhàn)略，以改善護(hù)理協(xié)調(diào)和溝通，以推進(jìn)貝伐單抗和改善癌癥治療的結(jié)果。

適應(yīng)癥

貝伐單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 A (VEGF-A) 的人源化單克隆抗體，用于治療以下疾病。它的使用通常與其他化療藥物聯(lián)合使用。  

FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥

1. 宮頸癌：貝伐單抗已獲準(zhǔn)與紫杉醇和順鉑或拓?fù)涮婵德?lián)合治療反復(fù)性、持續(xù)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

2. 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：貝伐單抗是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線或二線治療，聯(lián)合基于氟尿嘧啶 (FU) 的化療方案。 

3. 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：貝伐單抗已獲準(zhǔn)作為單一藥物用于既往治療后的進(jìn)展性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。

4. 非鱗狀非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)：貝伐單抗是卡鉑和紫杉醇的一線治療組合，用于治療反復(fù)性、局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

5. 卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌：貝伐單抗已批準(zhǔn)聯(lián)合卡鉑化療方案治療鉑敏感的反復(fù)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，或聯(lián)合紫杉醇治療鉑耐藥性疾病，多柔比星或拓?fù)涮婵怠?/p>

6. 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌：貝伐單抗已獲準(zhǔn)與干擾素α聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。  

7. 肝細(xì)胞癌 (HCC)：貝伐單抗與 atezolizumab 聯(lián)合用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者。

標(biāo)簽外適應(yīng)癥

1. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌

2. 子宮內(nèi)膜癌

3. 血管肉瘤

4. 膠質(zhì)瘤

5. 惡性胸膜間皮瘤

6. 髓母細(xì)胞瘤（兒科）

7. 糖尿病性黃斑水腫

8. 年齡相關(guān)性黃斑變性

9. 血管外皮細(xì)胞瘤和惡性孤立性纖維瘤

10. 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

作用機(jī)制

貝伐單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可與所有已知的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 A (VEGF-A) 異構(gòu)體結(jié)合。它阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面的 VEGF-A 和 VEGF 受體 (VEGFR) 之間的相互作用，主要是 VEGFR-1 (fit-1) 和 VEGFR-2 (KDRflk-1)。在蛋白質(zhì)序列中，它是 93% 的人類和 7% 的鼠。VEGF-A 與 VEGFR-1 和 VEGFR-2 的結(jié)合導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖、存活途徑的激活以及新血管的形成和血管生成。因此，貝伐單抗的給藥抑制微血管生長(zhǎng)和血管生成，并用于癌癥治療以抑制惡性細(xì)胞生長(zhǎng)和血管形成。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收：一項(xiàng) PK 研究得出結(jié)論，貝伐單抗遵循線性藥代動(dòng)力學(xué)，預(yù)計(jì)在 84 天時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的 90%。

分布：分布容積為 2.9 L。校正體重后，男性的中心分布容積（3.2 L vs. 2.7 L）比女性大。

代謝：貝伐單抗的代謝可能與內(nèi)源性抗體如 IgG 相同，即通過(guò)蛋白水解分解代謝，包括非特異性消除途徑和靶標(biāo)介導(dǎo)的 VEGF 表達(dá)細(xì)胞消除。因此，它不影響肝臟中藥物代謝酶的活性。 

消除：平均清除率為 0.23 L/天。校正體重后，男性的清除率比女性高約 26%。估計(jì)的半衰期為 20 天。貝伐單抗的清除率因體重、性別和腫瘤負(fù)荷而異。清除率隨著白蛋白增加和堿性磷酸酶減少而降低。 

診斷與治療

貝伐單抗給藥是通過(guò)靜脈內(nèi) (IV) 輸注。貝伐單抗有 100 mg 和 400 mg 溶液，分別為 4 mL 和 16 mL。如果先進(jìn)次輸液耐受性良好，先進(jìn)次輸液應(yīng)超過(guò) 90 分鐘，隨后的輸液應(yīng)超過(guò) 60 分鐘。如果患者能夠很好地耐受 60 分鐘的輸液，則可以在 30 分鐘內(nèi)進(jìn)行額外的輸液。根據(jù)治療的癌癥類型，有許多不同的給藥方案；大多數(shù)在周期性治療計(jì)劃（14 或 21 天）中介于 5 mg 至 15 mg/kg 體重之間，這也取決于所治療的癌癥類型。  Bevacizumab 也可作為玻璃體內(nèi)注射劑用于治療黃斑水腫和年齡相關(guān)性黃斑變性等眼科疾病。

在特定患者群體中使用

肝功能不全患者：制造商的標(biāo)簽中未提供有關(guān)劑量調(diào)整的信息。根據(jù)文獻(xiàn)綜述，肝功能損害可能不需要調(diào)整劑量。

腎受損患者：不建議對(duì)腎受損進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，文獻(xiàn)報(bào)道了蛋白尿和腎病綜合征表現(xiàn)出的腎毒性。如果 24 小時(shí)尿蛋白水平 > 2 g，則應(yīng)暫時(shí)停止給予貝伐單抗，并在水平 <2 g 時(shí)重新開始給藥。建議在腎病綜合征中停止治療。

妊娠注意事項(xiàng)：貝伐單抗治療引起的 VEGF 失調(diào)與先兆子癇有關(guān)。病例報(bào)告表明先兆子癇在停用貝伐單抗后得到緩解。 此外，VEGF 在維持黃體和羊水調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估，并應(yīng)告知孕婦在懷孕期間接受貝伐單抗治療的風(fēng)險(xiǎn)。 

應(yīng)告知育齡婦女玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗對(duì)胎兒健康的潛在不良影響，并應(yīng)鼓勵(lì)她們?cè)谥委熎陂g使用適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒?。?yīng)避免玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗，尤其是在孕早期，因?yàn)樵谄鞴傩纬善冢ㄊ茉泻?3 至 8 周）對(duì)致畸劑的敏感性賊大。

母乳喂養(yǎng)注意事項(xiàng)： 貝伐單抗具有高分子量，乳汁中的濃度可能較低。然而，據(jù)信 VEGF 有助于嬰兒胃腸道的成熟。因此，不建議在母乳喂養(yǎng)期間使用 VEGF 抑制劑。此外，缺乏臨床數(shù)據(jù)；因此，由于母乳喂養(yǎng)嬰兒可能出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，因此建議在靜脈注射貝伐單抗治療期間和賊后一次給藥后六個(gè)月內(nèi)停止母乳喂養(yǎng)。類似地，玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗在眼部疾病中使用的 VEGF 抑制劑中具有賊長(zhǎng)的半衰期，并且可能先進(jìn)替代玻璃體內(nèi)注射劑（阿柏西普、雷珠單抗）。

不良反應(yīng)

在接受貝伐單抗單藥治療和與其他化療藥物（包括紫杉醇、卡鉑、干擾素 α、氟尿嘧啶等）聯(lián)合使用的患者中，超過(guò) 10% 的患者出現(xiàn)以下不良反應(yīng) (AE)  ：

心血管

• 高血壓（19% 至 42%）、靜脈血栓栓塞（繼發(fā)性：21%；口服抗凝劑）、外周水腫（15%）、低血壓（7% 至 15%）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

• 疲勞（33% 至 82%）、疼痛（8% 至 62%）、頭痛（22% 至 49%）、頭暈（13% 至 26%）、失眠（21%）、味覺(jué)障礙（14% 至 21%） )、周圍感覺(jué)神經(jīng)病 (17% 至 18%)、焦慮 (17%)、肌無(wú)力 (13%)

皮膚科

• 脫發(fā) (6% 至 32%)、剝脫性皮炎 (23%)、掌跖紅腫 (11%)

內(nèi)分泌

• 高血糖（26% 至 31%）、低鎂血癥（24% 至 27%）、體重減輕（15% 至 21%）、低鈉血癥（17% 至 19%）、低白蛋白血癥（11% 至 16%）、低鈣血癥（12%） )

胃腸道

• 惡心（72%）、腹痛（33% 至 61%）、嘔吐（33% 至 52%）、厭食（35% 至 43%）、便秘（40%）、腹瀉（21% 至 39%），減少食欲（34% 到 35%）、口腔炎（15% 到 33%）、胃腸道出血（19% 到 24%）、消化不良（17% 到 24%）、黏膜炎癥（13% 到 15%）

血液學(xué)

• 血小板減少癥（5% 至 58%）、白細(xì)胞減少癥（3/4 級(jí)：37%）、中性粒細(xì)胞減少癥（12%；≥3 級(jí)：8% 至 27%，4 級(jí)：27%）、瘀傷（17%）、淋巴細(xì)胞減少癥（ 12%)

肌肉骨骼

• 關(guān)節(jié)痛（28% 至 45%）、肌痛（19% 至 29%）、肢體疼痛（25%）、背痛（12% 至 21%）、構(gòu)音障礙（8% 至 14%）

腎

• 血清肌酐升高（13% 至 16%）

呼吸

• 上呼吸道感染（40% 到 47%）、咳嗽（26% 到 30%）、呼吸困難（25% 到 30%）、過(guò)敏性鼻炎（17%）、口咽痛（16%）、鼻竇炎（7% 到 15%） %)、鼻部體征和癥狀（粘膜疾?。?4%）

各種各樣的

• 感染 (55%)、尿路感染 (22%)、盆腔痛 (14%)

警告和注意事項(xiàng)

• 胃腸道穿孔：在接受貝伐單抗治療的患者中發(fā)現(xiàn)了一些致命的胃腸道 (GI) 穿孔。胃腸道穿孔患者應(yīng)停藥。大多數(shù)病例發(fā)生在治療開始后 50 天內(nèi)。特別是，在卵巢癌患者中觀察到 GI 穿孔。 宮頸癌患者胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率賊高。  在發(fā)生胃腸道穿孔和氣管食管瘺的患者中停用貝伐單抗。 

• 出血：在接受貝伐單抗治療的患者中，嚴(yán)重或致命的出血，包括胃腸道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、陰道出血、咯血和鼻出血，發(fā)生率高達(dá)五倍。這些報(bào)告主要針對(duì)具有鱗狀細(xì)胞組織學(xué)和咯血史（≥2 級(jí)）的非小細(xì)胞肺癌患者。 在先前接受過(guò)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的患者中觀察到顱內(nèi)出血。貝伐單抗的可能機(jī)制包括破壞腫瘤微脈管系統(tǒng)中的內(nèi)皮細(xì)胞完整性。對(duì)危及生命的出血的擔(dān)憂很高，但對(duì) 57 項(xiàng)抗 VEGF 治療（包括貝伐單抗）臨床試驗(yàn)中 10,598 名癌癥患者的回顧性研究表明，高級(jí)別膠質(zhì)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的顱內(nèi)出血率是名義上的。

• 手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥：在接受貝伐單抗治療的患者中，傷口愈合和手術(shù)并發(fā)癥（包括嚴(yán)重和致命并發(fā)癥）的發(fā)生率有所增加。在擇期手術(shù)前 28 天、手術(shù)后至少 28 天或直到手術(shù)傷口有效愈合之前，不應(yīng)給予本品。已經(jīng)在接受貝伐單抗的患者中記錄到壞死性筋膜炎。在發(fā)生壞死性筋膜炎的患者中停用貝伐單抗。 

• 動(dòng)脈血栓栓塞事件 (ATE)：接受貝伐單抗治療的患者發(fā)生腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞和心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)更高。在一項(xiàng)涉及 2012 名患者的上市后回顧性隊(duì)列研究中，在玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗兩年后，急性冠狀動(dòng)脈綜合征和卒中發(fā)生率較高。

• 重度高血壓：抗 VEGF 治療導(dǎo)致 pre-pro ET-1 基因表達(dá)增強(qiáng)，增加 endothelin-1 并降低 NO 生物利用度時(shí)，會(huì)發(fā)生高血壓。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素 II 受體阻滯劑、β 受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑均常用于治療貝伐單抗誘發(fā)的高血壓。由于 VEGF 抑制劑誘發(fā)的高血壓患者的 NO 可用性降低，因此有效口服硝酸鹽已用于治療難治性高血壓。

• 腎損傷和蛋白尿：如上所述，腎病綜合征和蛋白尿是貝伐單抗治療的潛在并發(fā)癥。腎病綜合征需要停止貝伐單抗治療，而蛋白尿需要暫時(shí)停藥和監(jiān)測(cè)。

• 后部可逆性腦病綜合征 (PRES)：PRES 是一種以與高血壓相關(guān)的頭痛、癲癇發(fā)作、視力障礙、惡心和嘔吐為特征的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。建議停用貝伐單抗和血壓控制。

• 卵巢功能衰竭：假定 VEGFA 在調(diào)節(jié)卵巢中的血管生成中起重要作用。給予貝伐單抗的絕經(jīng)前婦女卵巢功能衰竭的發(fā)生率增加。貝伐單抗誘導(dǎo)卵巢損傷；這種損害很可能是暫時(shí)的，在大多數(shù)情況下會(huì)在預(yù)期的藥物清除范圍內(nèi)消失。然而，頻繁和長(zhǎng)期的藥物治療可能會(huì)使毒性復(fù)雜化，并且在貝伐單抗給藥后生育力可能會(huì)暫時(shí)或有效、悠久、長(zhǎng)期、很久受損。

• 充血性心力衰竭：貝伐單抗治療顯著增加癌癥患者發(fā)生 CHF 的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)薈萃分析中，觀察到乳腺癌、腎細(xì)胞癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者發(fā)生 CHF 的風(fēng)險(xiǎn)增加。貝伐單抗治療期間無(wú)癥狀的 LVEF 功能障礙應(yīng)使用 ACE 抑制劑治療。建議在 CHF 中停用貝伐單抗。 

禁忌癥

目前沒(méi)有列出貝伐單抗的禁忌癥。由于形成不溶性聚集體，貝伐單抗不應(yīng)在葡萄糖溶液中給藥。

監(jiān)控

在用貝伐單抗輸注期間，有必要監(jiān)測(cè)輸注反應(yīng)的跡象。其他監(jiān)測(cè)包括 CBC 差示、每 2 至 3 周的血壓監(jiān)測(cè)和蛋白尿跟蹤。患者還需要監(jiān)測(cè)胃腸道穿孔、鼻出血以及動(dòng)脈和靜脈血栓栓塞的跡象。當(dāng)貝伐單抗超說(shuō)明書用于治療糖尿病性黃斑水腫時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)注意眼壓、視力以及白內(nèi)障和視網(wǎng)膜脫離的體征。監(jiān)測(cè)嚴(yán)重出血、傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道瘺、非胃腸道瘺、高血壓和卵巢功能衰竭。 醫(yī)療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)監(jiān)測(cè)體液超負(fù)荷和心力衰竭的跡象。

毒性

研究人員尚未進(jìn)行廣泛的致突變性和致癌性研究。給猴子服用貝伐單抗對(duì)一般生長(zhǎng)發(fā)育、生育能力和傷口愈合有不良影響。根據(jù)對(duì)兔子的研究，懷疑有致畸性。對(duì)于過(guò)量服用貝伐單抗，沒(méi)有推薦的治療方法或解毒劑。 輸液反應(yīng)可能很嚴(yán)重，需要停藥，過(guò)敏反應(yīng)的早期治療需要及時(shí)治療。

如何提高診治團(tuán)隊(duì)的醫(yī)療成就

貝伐單抗通常僅由特定的臨床醫(yī)生開具處方，包括腫瘤科醫(yī)生、風(fēng)濕科醫(yī)生、眼科醫(yī)生、免疫科醫(yī)生和眼科醫(yī)生。然而，接受貝伐單抗治療的患者的常規(guī)監(jiān)測(cè)是由護(hù)士完成的。在貝伐單抗輸注期間需要監(jiān)測(cè)輸注反應(yīng)的跡象；這主要是護(hù)理人員的責(zé)任。其他監(jiān)測(cè)包括 CBC 差示、每 2 至 3 周的血壓監(jiān)測(cè)和蛋白尿監(jiān)測(cè)。此外，醫(yī)療保健提供者對(duì)患者的教育應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估和對(duì)嚴(yán)重高血壓、胃腸道并發(fā)癥、出血傾向以及動(dòng)脈和靜脈血栓栓塞的考慮。

警告和預(yù)防措施包括胃腸道穿孔、出血、手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥。藥劑師必須就藥物的潛在益處和毒性對(duì)患者進(jìn)行教育。藥劑師還必須根據(jù)患者的整體藥物治療方案檢查貝伐單抗，并向治療醫(yī)師報(bào)告任何相互作用或疑慮。具有挑戰(zhàn)性的病例可能需要經(jīng)過(guò)腫瘤學(xué)認(rèn)證的藥劑師。開具、分配和管理該藥物的臨床醫(yī)生、藥劑師和護(hù)士之間的溝通對(duì)于預(yù)防嚴(yán)重的不良反應(yīng)至關(guān)重要。貝伐單抗要求所有跨專業(yè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行協(xié)作和溝通，以優(yōu)化治療并盡量減少不良反應(yīng)。[5級(jí)]

此外，一項(xiàng)研究通過(guò)涉及婦科外科醫(yī)生、病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家和其他醫(yī)療保健專業(yè)人員（包括護(hù)士、放射科醫(yī)師、核醫(yī)學(xué)醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師、血管外科醫(yī)生、泌尿科醫(yī)生、婦科醫(yī)生和心理學(xué)家可以在卵巢癌管理的所有決策步驟中提供寶貴的意見(jiàn)，從而轉(zhuǎn)化為更好的患者預(yù)后。  [5級(jí)]