【佳學(xué)基因檢測(cè)】硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征基因檢測(cè)

硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征的其他常用名稱：

硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征基因檢測(cè)導(dǎo)讀

硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征臨床表現(xiàn)

硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征 (TRMA) 的特征是巨幼細(xì)胞性貧血、進(jìn)行性感覺神經(jīng)性聽力損失和糖尿病。巨幼細(xì)胞性貧血的發(fā)作發(fā)生在嬰兒期和青春期之間。用硫胺素治療可以糾正貧血，但紅細(xì)胞仍然是大紅細(xì)胞，如果停止治療，貧血會(huì)反復(fù)。進(jìn)行性感覺神經(jīng)性聽力損失通常發(fā)生在早期，并且可以在幼兒中檢測(cè)到；聽力損失是不可逆轉(zhuǎn)的，可能無法通過硫胺素治療來預(yù)防。糖尿病本質(zhì)上是非I型，發(fā)病年齡從嬰兒期到青春期。硫胺素治療可能會(huì)減少某些個(gè)體的胰島素需求并延遲糖尿病的發(fā)作。

硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征診斷/測(cè)試

TRMA 的診斷建立在先證者中： 維生素 B ₁₂ / 葉酸水平正常的巨幼細(xì)胞性貧血，伴有或不伴有糖尿病或聽力損失，對(duì)口服硫胺素有反應(yīng)；和/或通過分子遺傳學(xué)檢測(cè)鑒定的SLC19A2中的雙等位基因致病變異。

治療與看護(hù)

癥狀的治療：無論年齡大小，對(duì)受影響的個(gè)體終生使用藥理學(xué)劑量（50-100 mg/天）的口服硫胺素（維生素 B ₁）。嚴(yán)重貧血的紅細(xì)胞輸血。感音神經(jīng)性聽力損失、糖尿病以及眼科、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)治療。

監(jiān)測(cè)：至少每年監(jiān)測(cè)一次口服硫胺素治療的療效和疾病進(jìn)展，包括：血液學(xué)檢查（CBC、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)）；評(píng)估葡萄糖不耐受（空腹血糖濃度、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、尿液分析）；以及聽力、眼科、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。

懷孕管理：建議在懷孕前和懷孕期間進(jìn)行良好的糖尿病控制。

遺傳咨詢

TRMA 以 產(chǎn)前檢測(cè)。

硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征診斷

提示性發(fā)現(xiàn)

具有以下三聯(lián)征臨床特征的個(gè)體應(yīng)懷疑硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征 (TRMA) ：

• 發(fā)生在嬰兒期和青春期之間的巨幼細(xì)胞性貧血：
  • 骨髓檢查顯示巨幼細(xì)胞變化，通常含有鐵填充的線粒體（環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞）。
  • 維生素 B ₁₂/ 葉酸水平正常。
  • _{用藥理學(xué)劑量的硫胺素（維生素 B 1}）（50-100 毫克/天）糾正貧血 。
  • 即使沒有補(bǔ)充硫胺素，血清硫胺素濃度也正常；沒有酸中毒或酸尿的證據(jù)。
• 進(jìn)行性感覺神經(jīng)性耳聾。聽力損失通常發(fā)生在早期，并且已在幼兒中被發(fā)現(xiàn)。聽力損失是否是先天性（語(yǔ)前）尚不清楚。一些受影響的人在很小的時(shí)候就有巨幼細(xì)胞性貧血和糖尿病的跡象，但沒有聽力損失。
• 本質(zhì)上是非 I 型糖尿病，發(fā)病年齡從嬰兒期到青春期。存在胰島素分泌但有缺陷 。

鑒別診斷

TRMA 的診斷建立在先證者中： 維生素 B ₁₂ / 葉酸水平正常的巨幼細(xì)胞性貧血，伴有或不伴有糖尿病或聽力損失，對(duì)口服硫胺素有反應(yīng)；和/或SLC19A2中雙等位基因致?。ɑ蚩赡苤虏。┳儺愺w，通過分子遺傳學(xué)檢測(cè)鑒定（見表 1）。

注意：根據(jù) ACMG 變異解釋指南，術(shù)語(yǔ)“致病變異”和“ 可能的致病變異”在臨床環(huán)境中是同義詞，這意味著兩者都被認(rèn)為是診斷性的，并且都可以用于臨床決策。本節(jié)中提及的“致病性變異”應(yīng)理解為包括任何可能的致病性變異。

分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法可以包括基因靶向檢測(cè)（單基因檢測(cè)、 基因組檢測(cè)（外顯子組測(cè)序、基因組測(cè)序）的組合，具體取決于表型。

基因靶向檢測(cè)要求臨床醫(yī)生確定可能涉及哪些 2）。

選項(xiàng)1

單 重復(fù)分析，以檢測(cè)外顯子和全基因缺失或重復(fù)。

可以考慮使用包含 重復(fù)分析和/或其他非基于序列的測(cè)試。

有關(guān)多基因面板的介紹，請(qǐng)單擊 此處找到有關(guān)訂購(gòu)基因檢測(cè)的臨床醫(yī)生的更多詳細(xì)信息。

選項(xiàng) 2

全面的  基因組測(cè)序也是可能的。

有關(guān)全面 此處。

表格1:用于硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征的分子遺傳學(xué)檢測(cè)

1.參見表 位點(diǎn)和蛋白質(zhì)的基因和數(shù)據(jù)庫(kù)。

2.有關(guān)在該 分子遺傳學(xué)。

3.序列分析檢測(cè)良性、 此處。

4.Stenson et al 2020 ]

5.基因靶向 基因靶向微陣列。

6.人體基因序列變化與臨床檢查結(jié)果

臨床特征

臨床描述

硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征 (TRMA) 的特征是巨幼細(xì)胞性貧血、進(jìn)行性感覺神經(jīng)性聽力損失和糖尿病三聯(lián)征。迄今為止，已經(jīng)確定了來自超過 138 個(gè)家庭的超過 183 個(gè)個(gè)體 [  Zhang et al 2021 ]。

表 2:硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征：選擇特征的頻率

巨幼細(xì)胞性貧血。重大骨髓問題的賊早發(fā)現(xiàn)是在生命的先進(jìn)年，賊晚在青少年時(shí)期。外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示大紅細(xì)胞性貧血模式，血紅蛋白低，平均紅細(xì)胞體積 (MCV) 高，但沒有缺乏葉酸或維生素 B ₁₂。骨髓顯示發(fā)育不良的造血功能，伴有大量巨成細(xì)胞。_{用藥理學(xué)劑量的硫胺素（維生素 B 1}）（50-100 毫克/天）糾正貧血。然而，紅細(xì)胞仍然是大紅細(xì)胞，表明存在持續(xù)的紅細(xì)胞生成異常 [  Setoodeh et al 2013 ]；如果停止硫胺素治療，貧血會(huì)反復(fù)。

其他血液學(xué)異常，如血小板減少和中性粒細(xì)胞減少可能與貧血一起出現(xiàn)。它們可以通過藥理學(xué)劑量的硫胺素（維生素 B ₁）（50-100 毫克/天）來糾正。

進(jìn)行性感覺神經(jīng)性耳聾。聽力缺陷可能在很小的時(shí)候就存在，在一些家庭中可能在出生時(shí)就存在 [  Liberman et al 2006 ]。

許多（盡管不是全部）患有糖尿和高血糖癥的人在學(xué)齡前就出現(xiàn)了非 I 型糖尿病。據(jù)報(bào)道，15% 的人患有糖尿病酮癥酸中毒 [  Zhang et al 2021 ]。賊初，受影響的個(gè)體對(duì)口服降糖藥有反應(yīng)，但大多數(shù)賊終成為胰島素依賴性。

在病例報(bào)告中評(píng)論時(shí)，包括視神經(jīng)萎縮在內(nèi)的眼科表現(xiàn)似乎很常見。已經(jīng)報(bào)道了視網(wǎng)膜外觀異常和功能性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良 [  先天性黑蒙后來被發(fā)現(xiàn)分子證實(shí)了TRMA。

據(jù)報(bào)道，20%-30% 的 TRMA 患者出現(xiàn)心血管異常，包括猝死、中風(fēng)、高輸出性心力衰竭、心律失常、心房停頓和 2021 ]。

據(jù)報(bào)道，20%-40% 的 TRMA 患者在兒童早期有明顯的神經(jīng)功能缺陷，例如中風(fēng)、癲癇、情緒障礙、發(fā)育遲緩和智力障礙 [  Zhang et al 2021 ]。

基因型-表型相關(guān)性

沒有發(fā)現(xiàn) 表型相關(guān)性。

命名法

_{同義詞“羅杰斯綜合征”源自對(duì)硫胺素（維生素 B 1}）治療有反應(yīng)的患有糖尿病、感覺神經(jīng)性耳聾和巨幼細(xì)胞性貧血的兒童的疾病的新穎報(bào)告。

患病率

已知大約有 130 個(gè)譜系。 Zhang et al 2021 ]。

遺傳相關(guān)（等位基因）疾病

除本人體基因序列變化與人體疾病表征中討論的表型外，沒有已知表型與SLC19A2中的 種系致病變異相關(guān)。

鑒別診斷

貧血。硫胺素反應(yīng)性巨幼紅細(xì)胞性貧血綜合征 (TRMA) 患者的巨幼紅細(xì)胞變化和環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞的組合在受先天代謝錯(cuò)誤或營(yíng)養(yǎng)原因影響的貧血中是獨(dú)一無二的。在獲得性貧血中，這種組合賊提示骨髓增生異常綜合征，其中經(jīng)常注意到巨幼細(xì)胞增多癥和鐵粒幼細(xì)胞。TRMA 不應(yīng)與具有癌前潛能的骨髓增生異常疾病相混淆。

進(jìn)行性感覺神經(jīng)性聽力損失和糖尿病。見表 3。

表3:聽力損失和糖尿病的遺傳性疾病在硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征的鑒別診斷中

AD = 連鎖

1.非經(jīng)典（ 綜合征譜系障礙）。

管理

初步診斷后的評(píng)估

為了確定被診斷患有硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征 (TRMA) 的個(gè)體的疾病程度和需求，建議進(jìn)行 4中總結(jié)的評(píng)估（如果未作為導(dǎo)致診斷的評(píng)估的一部分進(jìn)行）。

表 4:硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征患者初步診斷后的推薦評(píng)估

DM = 糖尿病；MOI = 繼承方式；OGTT = 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)

1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、認(rèn)證遺傳咨詢師、認(rèn)證高級(jí)遺傳護(hù)士

治療表現(xiàn)

表 5:硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征個(gè)體表現(xiàn)的治療

DM = 糖尿病；TRMA = 硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征

1. 人體基因序列變化與臨床檢查結(jié)果;

2. 人體基因序列變化與臨床檢查結(jié)果;

3. 人體基因序列變化與臨床檢查結(jié)果

監(jiān)測(cè)

表 6:硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征患者的推薦監(jiān)測(cè)

CBC = 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；OGTT = 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)

評(píng)估有風(fēng)險(xiǎn)的親屬

通過家族中SLC19A2致病性變異的 分子遺傳學(xué)檢測(cè)來闡明受影響個(gè)體的同胞的遺傳狀況是適當(dāng)?shù)?，以便確定那些將從迅速開始治療和預(yù)防措施中受益的人。

建議有風(fēng)險(xiǎn)的同胞盡早補(bǔ)充藥理學(xué)劑量的硫胺素（維生素 B ₁）（25-100 毫克/天，而美國(guó)每日推薦攝入量為 1.5 毫克/天），直到可以確定他們的遺傳狀況。

遺傳咨詢。

懷孕管理

雖然沒有發(fā)表的研究評(píng)估受影響女性的妊娠結(jié)局，但建議在懷孕前和懷孕期間進(jìn)行良好的糖尿病控制。

正在研究的療法

在美國(guó)和 ClinicalTrials.gov ，以獲取有關(guān)各種疾病和病癥的臨床研究信息。注意：可能沒有針對(duì)這種疾病的臨床試驗(yàn)。

遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個(gè)人和家庭提供有關(guān)遺傳疾病的性質(zhì)、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個(gè)人決定的過程。以下部分涉及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及使用家族史和基因檢測(cè)來闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個(gè)人、文化或道德問題，或替代與遺傳學(xué)專業(yè)人士的咨詢。—ED。

繼承方式

硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征 (TRMA) 以 常染色體隱性遺傳方式遺傳。

對(duì)家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)

先證者的父母

• 受影響兒童的父母被認(rèn)為是SLC19A2 致病 雜合子。
• 反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
• 如果 僅在一個(gè)父母中檢測(cè)到 純合致病變異（即相同的兩個(gè)致病變異），則需要考慮的其他可能性包括：
  • 序列分析未檢測(cè)到 ，導(dǎo)致純合子假象出現(xiàn)；
  • 具有 Kang et al 2021 ]。
• 雜合子（攜帶者）是無癥狀的，沒有患上這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

先證者的同胞

• 如果已知父母雙方都是SLC19A2 性致病變異。
• 雜合子（攜帶者）是無癥狀的，沒有患上這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

攜帶者）。

其他家庭成員。 攜帶者。

攜帶者檢測(cè)

對(duì)高危親屬進(jìn)行攜帶者檢測(cè)需要事先確定家族中的SLC19A2致病變異。

相關(guān)遺傳咨詢問題

有關(guān)評(píng)估有風(fēng)險(xiǎn)的親屬以進(jìn)行早期診斷和治療的信息，請(qǐng)參閱管理， 評(píng)估有風(fēng)險(xiǎn)的親屬。

家庭計(jì)劃

• 確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)和討論產(chǎn)前/  植入前基因檢測(cè)可用性的賊佳時(shí)間是在懷孕前。
• 向受影響、攜帶者或有攜帶者風(fēng)險(xiǎn)的年輕人提供  遺傳咨詢（包括討論對(duì)后代的潛在風(fēng)險(xiǎn)和生殖選擇）是適當(dāng)?shù)摹?/li>

DNA銀行。因?yàn)閷頇z測(cè)方法和我們對(duì)基因、致病機(jī)制和疾病的理解可能會(huì)有所提高，所以應(yīng)該考慮從尚未確認(rèn)分子診斷的先證者中提取 DNA（即，致病的致病機(jī)制是未知）。

產(chǎn)前檢測(cè)和胚胎植入前基因檢測(cè)

一旦在受影響的家庭成員中鑒定出SLC19A2致病變異，就可以進(jìn)行 植入前基因檢測(cè)。

對(duì)于產(chǎn)前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部可能存在觀點(diǎn)差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測(cè)視為個(gè)人決定，但討論這些問題可能會(huì)有所幫助。

分子遺傳學(xué)

分子遺傳學(xué)和 OMIM 表中的信息可能與 人體基因序列變化與人體疾病表征 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 A：硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征：基因和數(shù)據(jù)庫(kù)

數(shù)據(jù)來自以下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)：來自 此處。

表 2：硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征的 OMIM 條目（ 中查看全部）

分子發(fā)病機(jī)制

高親和力硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC19A2 的缺陷導(dǎo)致硫胺素反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血綜合征 (TRMA)；然而，尚不清楚SLC19A2表達(dá)的缺失如何導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血、糖尿病和耳聾等看似不同的疾病。對(duì)來自 TRMA 個(gè)體的成纖維細(xì)胞或紅細(xì)胞的生化研究表明，缺乏硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)的高親和力成分會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)硫胺素濃度降低。細(xì)胞內(nèi)硫胺素缺乏引起的 RNA 核糖合成缺陷被認(rèn)為是 TRMA 巨幼細(xì)胞變化的原因 [  Jungtrakoon et al 2019 ]。

證明SLC19A2變異致病性的研究均已確定硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)的嚴(yán)重功能障礙。這些研究描述了三種病理生理機(jī)制 [  Marcé-Grau et al 2019 ]：

• 由 RNA 翻譯受損引起的蛋白質(zhì)表達(dá)減少；
• 保留在細(xì)胞內(nèi)片段（例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）內(nèi)的蛋白質(zhì)；
• 能夠到達(dá)細(xì)胞膜但功能受損的蛋白質(zhì)。

關(guān)于 TRMA 疾病發(fā)病機(jī)制仍然需要解釋的問題包括為什么患有 TRMA 的個(gè)體沒有出現(xiàn)飲食中硫胺素缺乏癥的表現(xiàn) [  Abboud et al 1985 ] 以及為什么 TRMA 的發(fā)現(xiàn)是器官特異性的。

研究表明，由SLC19A3編碼的第二種高親和力硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在小鼠腸道硫胺素?cái)z取中起主要作用，這說明 TRMA 患者沒有明顯的硫胺素缺乏癥 [  Rajgopal et al 2001 ]。

發(fā)病機(jī)制。功能喪失導(dǎo)致硫胺素?cái)z取受損。致病變異導(dǎo)致來自過早終止密碼子的截短蛋白質(zhì)或由跨膜結(jié)構(gòu)域中的 錯(cuò)義變異引起的異常折疊蛋白質(zhì)。