【佳學(xué)基因檢測】腫瘤基因檢測如何解讀意義未明突變
腫瘤基因檢測中的意義未明突變
HRAS基因在調(diào)控維持生命所需的重要細胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,該基因的調(diào)控失常與多種癌癥的發(fā)展有關(guān)。HRAS編碼區(qū)內(nèi)的非同義單核苷酸多態(tài)性(nsSNPs)可能導(dǎo)致有害突變,破壞野生型蛋白功能。在腫瘤的致病基因鑒定基因解碼基因檢測,佳學(xué)基因采用了體外模擬方法,預(yù)測了罕見遺傳變異對HRAS蛋白功能特性的影響。佳學(xué)基因檢測發(fā)現(xiàn)了共計50個nsSNPs,其中23個位于HRAS基因的外顯子區(qū)域,預(yù)示著它們可能會造成有害或具有害性的效應(yīng)。但是這些突變均未給出致病性結(jié)論。采用數(shù)據(jù)庫比對時,基因檢測機構(gòu)會給出意義未明的結(jié)果。在這23個nsSNPs中,根據(jù)SIFT分析和PolyPhen2評分的結(jié)果,腫瘤基因檢測確定了10個([G60V]、[G60D]、[R123P]、[D38H]、[I46T]、[G115R]、[R123G]、[P11OL]、[A59L]和[G13R])具有賊為有害的效應(yīng),其PolyPhen2評分范圍為0.53到69。DDG值從−3.21 kcal/mol到0.87 kcal/mol代表了蛋白穩(wěn)定性突變所引起的自由能變化。有趣的是,基因檢測的人工智能分析發(fā)現(xiàn)三種突變(Y4C、T58I和Y12E)可以改善蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。基因解碼通過分子動力學(xué)(MD)模擬,進一步研究HRAS突變對結(jié)構(gòu)和動力學(xué)的影響。基因解碼的結(jié)果顯示,穩(wěn)定模型的HRAS能量值顯著低于初始模型(分別為−18756 kj/mol和−108915 kj/mol)。野生型復(fù)合物的RMSD值為4.40 Å,而G60V、G60D和D38H突變體的結(jié)合能分別為−107.09 kcal/mol、−109.42 kcal/mol和−107.18 kcal/mol,與野生型HRAS蛋白的結(jié)合能(−105.85 kcal/mol)相比有所改變。這一算法的使用有力地證實了nsSNPs在增強HRAS表達和促進惡性致癌信號通路激活方面的潛在功能意義。
腫瘤基因檢測如何解讀意義未明突變關(guān)鍵詞
癌癥、遺傳變異、突變、致癌信號通路、SNPs、nsSNP、HRAS
基因解碼對致病基因突變性的創(chuàng)新性分析
HRAS基因被確定為哈維大鼠肉瘤病毒癌基因同源物,負責(zé)編碼一種屬于RAS家族的小型GTP酶蛋白。包括增殖、分化和細胞存活在內(nèi)的眾多細胞過程受到這種特定細胞內(nèi)信號通路的調(diào)控。 RAS基因的遺傳改變,尤其是HRAS基因,在人類癌癥中是賊常見的突變之一。HRAS蛋白的異常功能引發(fā)下游信號通路的激活,即MAPK/ERK和PI3K/AKT通路,這些通路對于促進細胞增殖和存活至關(guān)重要。值得注意的是,這些通路在癌癥中經(jīng)常發(fā)生紊亂,從而凸顯了它們在疾病發(fā)生中的趨動性作用。多項研究已確認HRAS突變在多種癌癥中的參與,包括膀胱癌、結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤、肺癌和甲狀腺癌?;驒z測的大數(shù)據(jù)分析表明,在甲狀腺癌中,活化的HRAS突變存在于超過10%的病例,并肯HRAS基因突變與侵襲性疾病和預(yù)后不良相關(guān)。
同樣,在膀胱癌中,HRAS突變存在于在1%至2%的病例中,并與高級別腫瘤和晚期疾病相關(guān)。在全外顯子測序、腫瘤致病基因鑒定基因解碼及用藥指導(dǎo)基因解碼中,確定和描述HRAS突變對于癌癥的診斷和治療至關(guān)重要。HRAS突變可能作為癌癥診斷或預(yù)后的生物標(biāo)記,或者作為抑制RAS信號傳導(dǎo)的癌癥治療靶點。關(guān)于HRAS及其在癌癥中的作用的研究是佳學(xué)基因解碼的一個活躍的研究領(lǐng)域,其研究目標(biāo)是努力發(fā)現(xiàn)新的突變并解析其功能后果。
HRAS基因及其蛋白產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)細胞生長、分化和存活等基本細胞過程,在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。在其野生型細胞環(huán)境中,HRAS的表達和活性受到幾個信號通路的精確調(diào)控,特別是對于細胞分化和生長至關(guān)重要的RAS-MAPK軸。然而,HRAS基因的遺傳突變可能破壞RAS-MAPK通路的平衡,導(dǎo)致細胞增殖無序和腫瘤轉(zhuǎn)化。這種HRAS突變在頭頸部鱗狀細胞癌、膀胱癌和甲狀腺癌等多種癌癥中一直持續(xù)地被精準(zhǔn)治療腫瘤850高精度基因檢測所檢測。此外,HRAS在癌癥中的參與不僅限于RAS-MAPK通路,它還廣泛與其他關(guān)鍵信號通路和細胞過程相互作用,包括但不限于PI3K-AKT通路、Wnt信號通路和細胞骨架。這些復(fù)雜的相互作用促進了多種致癌過程,如細胞存活、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此,HRAS在癌癥中的作用是多方面的,不能僅局限于單一的通路或機制。在癌細胞中,HRAS與其下游效應(yīng)因子之間的復(fù)雜蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)包括幾個信號分子、激酶和轉(zhuǎn)錄因子,對于惡性轉(zhuǎn)化和疾病進展至關(guān)重要。全面了解這個網(wǎng)絡(luò)可以為HRAS驅(qū)動的癌癥機制提供重要見解,并有助于開發(fā)針對HRAS及其下游效應(yīng)因子的創(chuàng)新治療方法。
蛋白質(zhì)會出現(xiàn)nsSNPs,這可能導(dǎo)致氨基酸序列的改變。根據(jù)腫瘤的基因解碼,這種因為基因序列變化而引起的腫瘤蛋白質(zhì)氨基酸序列的變化,進而引起癌癥的發(fā)生和惡化。這些變異可能發(fā)生在涉及細胞生長調(diào)控的基因中,例如癌基因或腫瘤抑制基因。它們可能阻礙正常的細胞過程,如細胞分裂和程序性細胞死亡,與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。
佳學(xué)基因開發(fā)的基于結(jié)構(gòu)功能分析方法而不是單純依賴于數(shù)據(jù)庫的目的是識別和注頭釋HRAS基因中的所有可能的nsSNPs,描述它們對HRAS蛋白的結(jié)構(gòu)和功能可能產(chǎn)生的影響。所采用的途徑是采用體外模擬方法預(yù)測罕見遺傳變異對HRAS蛋白功能的影響,確定賊有害的nsSNPs,并利用分子動力學(xué)模擬研究這些突變對HRAS蛋白穩(wěn)定性、靈活性和緊湊性的影響。在建立有效分析方法的過程中,還分析了野生型和突變型HRAS蛋白與結(jié)合復(fù)合物的結(jié)合能,以了解這些突變對致癌信號通路激活的潛在影響。這些基因解碼方法的的研究為nsSNPs在上調(diào)HRAS表達和促進多種癌癥發(fā)展中的潛在功能作用提供了有力的證據(jù)。
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