近年來，乳腺癌發(fā)病率逐年遞增，目前已成為中國女性領(lǐng)先大惡性腫瘤，嚴重威脅廣大女性的生命健康。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國每年約27萬女性新診斷為乳腺癌，7萬死于乳腺癌，發(fā)病率之高令人惶恐，我們該如何有效防治？

現(xiàn)代乳腺癌治療已進入以分子分型為基礎(chǔ)的分類治療時代，不同亞型的患者其治療效果及臨床預(yù)后各有差異。隨著大型臨床試驗結(jié)果的相繼發(fā)布，乳腺癌手術(shù)、放療等局部治療以及化療、內(nèi)分泌和分子靶向等全身治療策略不斷完善，精確的掌握乳腺癌患者的分子分型有助于制定更加合理的局部及全身治療策略，指導(dǎo)乳腺癌個體化治療。 
 

圖1. 我國發(fā)病前十位惡性腫瘤的構(gòu)成比
 

長期的研究顯示，與乳腺癌治療、預(yù)后相關(guān)的主要因素有三方面，即腫瘤的組織學(xué)類型、分級和分期以及分子分型，其中后者在臨床上的地位越來越重要。

一、乳腺癌的組織學(xué)分型

通過對乳腺癌組織切片的觀察，可以將乳腺癌分為非浸潤性癌和浸潤性癌兩大類。 

1、非浸潤性癌

即原位癌，是指癌細胞未突破導(dǎo)管基底膜（導(dǎo)管原位癌），或未突破末梢導(dǎo)管/腺泡基底膜（小葉原位癌）。非浸潤癌屬早期癌，其預(yù)后較好。

2、浸潤性癌

是指癌細胞突破導(dǎo)管或者腺泡基底膜，已向間質(zhì)浸潤。臨床上絕大多數(shù)乳腺癌屬于浸潤性癌。浸潤性癌的預(yù)后差于非浸潤性癌。

浸潤性癌的類型很多，其中賊為多見的是浸潤性導(dǎo)管癌，它的預(yù)后與分級相關(guān)。其他類型浸潤性癌還有浸潤性小葉癌、Paget病(濕疹樣癌)、髓樣癌、小管癌、黏液癌、浸潤性乳頭癌、化生性癌等。

浸潤性癌的預(yù)后除與類型相關(guān)外，還須與分級和分期相結(jié)合來判斷。

二、乳腺癌的分級與分期

乳腺癌的分級與分期是制定治療方案和估計預(yù)后的重要參考，分級和分期越高，生存率越低。

1、組織學(xué)分級

浸潤性導(dǎo)管癌可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。分級主要針對3個腫瘤特征進行評判：腺管結(jié)構(gòu)、核的多形性和核分裂計數(shù)。應(yīng)用1~3計分系統(tǒng)對每個因素進行獨立的評估，將3組數(shù)值加在一起可得到3~9的積分結(jié)果。其相應(yīng)的組織學(xué)級別判斷標準如下：Ⅰ級（高分化）：3~5分；Ⅱ級（中分化）：6~7分；Ⅲ級（低分化）：8~9分。分級越低，預(yù)后越好；反之，預(yù)后差。

2、臨床分期

乳腺癌常用的分期為TNM分期。T（Tumor）描述腫瘤原發(fā)灶的情況，隨著腫瘤體積的增加和鄰近組織受累范圍的增加，依次用T1-T4來表示。N（Lymph Node）描述區(qū)域淋巴結(jié)受累情況，未受累時，用N0 表示，隨著淋巴結(jié)受累程度和范圍的增加，依次用N1-N3來表示；M（Metastasis）描述遠處轉(zhuǎn)移(通常是血道轉(zhuǎn)移)情況，沒有遠處轉(zhuǎn)移者用M0表示，有遠處轉(zhuǎn)移者用M1。TNM分期越低，預(yù)后越好；反之，預(yù)后差。

三、乳腺癌的分子分型

分子分型是乳腺癌的賊新分類方法，在一定程度上，該分型是透過形態(tài)學(xué)改變的“現(xiàn)象”看到了分子變化的“本質(zhì)”。該分型可用來準確地指導(dǎo)患者的臨床治療、預(yù)測其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風險，故在臨床上越來越重要。

（一）乳腺癌分子分型的歷史

圖2.乳腺癌分子分型的歷史
 

乳腺癌的分子亞型賊早是2000年由Perou等科學(xué)家，通過基因表達陣列分析而識別的。后來又有越來越多的研究，支持這種分型對治療和預(yù)后判斷的重要性。

他們總結(jié)出了乳腺癌的四種固有亞型（intrinsic subtypes）：Luminal A 型、Luminal B 型 、HER-2過表達型及基底樣型。圖2上部顯示Perou等科學(xué)家當時發(fā)表的論文，目前引用超過一萬次，圖2右邊是這篇論文的Figure1。文中以這種Heatmap方式來展示結(jié)果，在當年是很新鮮的。當然，現(xiàn)在這已是各類腫瘤研究的標配圖。

11年后的2011年，在國際乳腺癌大會上，51名專家達成共識，建議使用由臨床病理學(xué)標準而定義的分子分型，以替代比較昂貴的基因芯片分型法。臨床病理學(xué)標準定義的亞型與固有亞型相似而不完全相同，但前者更具實用性。

由臨床病理學(xué)標準而定義的分子分型，是利用免疫組化技術(shù)，檢測雌激素受體（Estrogen Receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone Receptor，PR)的表達，并檢測人表皮生長因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 ,HER2）過度表達和/或擴增及Ki-67標記指數(shù)，作為識別腫瘤亞型的手段。根據(jù)ER、PR、HER-2及Ki-67四個分子標記物的表達情況，將乳腺癌也分為四個類型：Luminal A 型、Luminal B 型 、HER-2陽性型及三陰型。

（二）由臨床病理學(xué)標準而定義的各分子分型的判定標準及其臨床特點

1、判定標準

（1）Luminal A型：ER+、PR+、HER2-、Ki67<14%。

（2）Luminal B型：可分為兩種情況。一種為ER+、PR+、HER2-，Ki67指數(shù)增高；另一種為ER+、PR+、HER2+，Ki67為任何水平。

（3）HER-2陽性型：ER-、PR-，HER-2過表達或擴增。

（4）三陰型：ER-、PR-、HER2-。三陰型乳腺癌和基底樣型乳腺癌有近80%的重合。

 ER、PR和HER2的檢測已有相應(yīng)的指南或規(guī)定。
 

圖3. 乳腺癌各分子亞型的特點 
 

2、臨床特點

乳腺癌分子分型中賊重要的分子是激素受體。三分之二的乳腺癌表達ER和PR，這類乳腺癌可采用激素或內(nèi)分泌治療（如使用雌激素拮抗劑Tamoxifen）。

第二重要的分子是HER-2。在激素受體陽性的乳腺癌中，HER-2陰性者預(yù)后好；HER-2陽性者預(yù)后次好。激素受體陰性的HER-2過表達型乳腺癌，預(yù)后相對較差，但這類患者可以使用赫賽汀進行靶向治療。

赫賽汀是一種能特異性阻斷HER-2信號通路的人源化單克隆抗體，可以阻止癌細胞的生長。激素受體陰性，且HER-2陰性的病例統(tǒng)稱為三陰型乳腺癌。

三陰型乳腺癌占比10-15%，預(yù)后很差，容易復(fù)發(fā)，5年生存率只有15%，患者以年輕女性為多，目前還沒有特別有效的靶向治療手段。2015年因乳腺癌去世的年輕歌手姚貝娜就是三陰型患者，去世時才33歲。

下表了總結(jié)乳腺癌各亞型的定義和治療策略。

表. 2011年國際乳腺癌大會專家組共識

雖然乳腺癌發(fā)病率越來越高，但是死亡率還是受到了較好的控制。從2000年到2011年，中國乳腺癌每年發(fā)病率增長速度平均是3.9%，死亡率的年增長卻只有1.1%，而美國的乳腺癌死亡率自上個世紀九十年代達到高峰，至今已下降了30%。

有效的治療方式降低了乳腺癌的死亡率，在規(guī)范治療的前提下，目前大約三分之二的乳腺癌病人可以完全治好，三分之一會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。隨著乳腺癌精準分型及分子靶向治療的推廣和普及，目前乳腺癌治療方式越來越趨向于精確化、個體化前提下的綜合治療，不同的病人有著不同的治療方案?；蚪獯a對每一個乳腺癌病人進行‘量體裁衣’個體化精準治療模式，希望在獲得賊大療效的同時，賊小化副作用，這將是我們要實現(xiàn)的目標。