【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肺癌高突變，如何選擇納武單抗和易普利姆瑪

腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)

納武單抗（Nivolumab），商品名為“奧匹利”，是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過(guò)抑制 PD-1 受體來(lái)增強(qiáng)人體對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而幫助患者抵抗癌癥。它被批準(zhǔn)用于治療多種惡性腫瘤，包括黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等。納武單抗是由Bristol-Myers Squibb公司研發(fā)，并于2014年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。它是一種靶向免疫療法，已被證明可以顯著提高某些患者的生存率。

易普利姆瑪（Ipilimumab）是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，由Bristol-Myers Squibb公司開(kāi)發(fā)，于2011年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。它通過(guò)阻斷CTLA-4（抗原T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4）受體的功能，從而激活免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)人體對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。易普利姆瑪通常與其他免疫療法、化療或放療等治療方法聯(lián)合使用，用于治療多種類型的癌癥，如黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等。易普利姆瑪?shù)母弊饔每赡馨庖呦嚓P(guān)的不良反應(yīng)，如肝炎、結(jié)腸炎、甲狀腺炎等。因此，在使用易普利姆瑪治療時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)患者的身體狀況。

肺癌的靶向藥物治療基因檢測(cè)介紹

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括基于鉑的化療和對(duì)于腫瘤編程死亡配體1（PD-L1）表達(dá)水平高的患者應(yīng)用帕博利珠單抗。然而，大多數(shù)晚期NSCLC患者仍需要更有效的一線治療方法，以及可預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物來(lái)確定哪些患者可能從新療法中受益。納武單抗和易普利姆瑪是兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，具有互補(bǔ)的作用機(jī)制。一項(xiàng)評(píng)估納武單抗加易普利姆瑪作為NSCLC一線治療的I期試驗(yàn)結(jié)果表明，該組合療法比納武單抗單藥更有效，并且主要不良事件與預(yù)期相符。腫瘤突變負(fù)荷是一種新興的獨(dú)立免疫治療預(yù)后生物標(biāo)志物，包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤類型。CheckMate 227是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的III期試驗(yàn)，評(píng)估多種假設(shè)關(guān)于納武單抗或基于納武單抗的方案作為生物標(biāo)志物篩選患者的NSCLC一線治療的療效。該研究基于腫瘤突變負(fù)荷的新興數(shù)據(jù)，修改了CheckMate 227試驗(yàn)方案，增加了一個(gè)共同的終點(diǎn)評(píng)估腫瘤突變負(fù)荷至少為每兆堿基10個(gè)突變的患者，無(wú)論其PD-L1表達(dá)水平如何，納武單抗加易普利姆瑪與化療在無(wú)進(jìn)展生存方面的療效。

肺癌靶向藥物基因檢測(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)

參與基因檢測(cè)臨床試驗(yàn)的患者

符合以下條件的成年患者可被納入研究：組織學(xué)上確認(rèn)的鱗狀或非鱗狀晚期IV期或反復(fù)性NSCLC，以及東部合作腫瘤治療組織細(xì)胞學(xué)協(xié)作組（ECOG）表現(xiàn)狀態(tài)評(píng)分為0或1（評(píng)分范圍為0到5，評(píng)分越高表示殘疾程度越高），未接受任何系統(tǒng)性抗癌治療作為晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的原發(fā)治療。所有患者均進(jìn)行成像檢查以篩查腦轉(zhuǎn)移。通過(guò)腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)850排除具有已知對(duì)靶向治療敏感的EGFR突變或ALK易位、自身免疫性疾病或未治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病例。如果患者在隨機(jī)化前至少2周神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)恢復(fù)至基線（除與中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療相關(guān)的殘留體征或癥狀外），則中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者也可被納入研究。

腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)如何設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)

CheckMate 227是一個(gè)多部分的3期試驗(yàn)，旨在評(píng)估不同的nivolumab聯(lián)合方案與化療在不同的患者人群中的療效。本文聚焦于試驗(yàn)的第1部分。我們同時(shí)招募了腫瘤PD-L1表達(dá)水平至少為1%和小于1%的患者在同一中心進(jìn)行（圖1）。PD-L1表達(dá)水平至少為1%的患者被隨機(jī)分配（1:1:1比例），根據(jù)腫瘤組織學(xué)類型（鱗狀細(xì)胞癌 vs.非鱗狀細(xì)胞癌），接受每2周一次的nivolumab（3毫克/公斤）加上每6周一次的ipilimumab（1毫克/公斤），基于腫瘤組織學(xué)類型的鉑雙藥化療，每3周一次，賊多4個(gè)周期，或者nivolumab（240毫克）每2周一次。PD-L1表達(dá)水平小于1%的患者被隨機(jī)分配（1:1:1比例），根據(jù)腫瘤組織學(xué)類型分層，接受每2周一次的nivolumab（3毫克/公斤）加上每6周一次的ipilimumab（1毫克/公斤），基于腫瘤組織學(xué)類型的鉑雙藥化療，每3周一次，賊多4個(gè)周期，或者nivolumab（360毫克）加上基于腫瘤組織學(xué)類型的鉑雙藥化療，每3周一次，賊多4個(gè)周期。對(duì)于經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的化療或化療加nivolumab后疾病穩(wěn)定或有反應(yīng)的非鱗狀細(xì)胞肺癌患者，可以繼續(xù)進(jìn)行pemetrexed維持治療或pemetrexed加nivolumab維持治療。所有治療持續(xù)至疾病進(jìn)展、無(wú)法接受的不良反應(yīng)或根據(jù)方案完成（≤2年對(duì)于免疫治療）。試驗(yàn)中治療組之間的交叉是不允許的。

肺癌靶向藥物基因檢測(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果

高腫瘤突變負(fù)荷的患者中，接受尼伏單抗加伊匹單抗的進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于接受化療的患者。接受尼伏單抗加伊匹單抗組的一年進(jìn)展生存率為42.6％，化療組為13.2％，中位進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月（95％置信區(qū)間[CI]，5.5至13.2）和5.5個(gè)月（95％ CI，4.4至5.8），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.58（97.5％ CI，0.41至0.81；P＜0.001）。接受尼伏單抗加伊匹單抗組的客觀緩解率為45.3％，化療組為26.9％。尼伏單抗加伊匹單抗與化療的療效優(yōu)勢(shì)在亞組內(nèi)一致，包括PD-L1表達(dá)水平≥1％和＜1％的患者。三級(jí)或四級(jí)與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為31.2％，化療組為36.1％。

肺癌靶向藥物基因檢測(cè)的方法點(diǎn)評(píng)

基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肺癌高突變，如何選擇納武單抗和易普利姆瑪顯示，對(duì)于具有至少每百萬(wàn)堿基有10個(gè)突變的晚期NSCLC患者，一線治療采用納武單抗和易普利姆瑪相比于化療與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期有關(guān)。聯(lián)合免疫療法的效益是持久的，其中43%的患者在1年內(nèi)沒(méi)有進(jìn)展（與化療組的13%相比），并且68%的反應(yīng)患者在1年后仍保持反應(yīng)（與化療組的25%相比）。在具有高腫瘤突變負(fù)荷的患者中，我們觀察到納武單抗和易普利姆瑪?shù)暮锰幨且粯拥模瑹o(wú)論腫瘤PD-L1表達(dá)水平是否達(dá)到至少1%。因此，納武單抗和易普利姆瑪可能代表了高腫瘤突變負(fù)荷患者的有效治療方案，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何。

腫瘤突變負(fù)荷和PD-L1表達(dá)水平是CheckMate 227試驗(yàn)中的獨(dú)立生物標(biāo)志物，這一發(fā)現(xiàn)與以前的報(bào)告一致。在具有高腫瘤突變負(fù)荷的患者中，納武單抗和易普利姆瑪與化療相比的益處在PD-L1表達(dá)水平至少為1%和水平小于1%的患者中是相似的。因此，納武單抗和易普利姆瑪可能是高腫瘤突變負(fù)荷患者的有效治療方案，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何。

有關(guān)納武單抗和易普利姆瑪?shù)陌踩缘臄?shù)據(jù)與NSCLC的一線治療的先前報(bào)道的數(shù)據(jù)一致。在CheckMate 012試驗(yàn)中，評(píng)估了納武單抗和易普利姆瑪?shù)母鞣N劑量方案的8個(gè)隊(duì)列，并且3mg/kg納武單抗每2周加上1mg/kg易普利姆瑪每6周的方案與主要為低級(jí)別的不良事件有關(guān)并且是有效的。這些發(fā)現(xiàn)在我們的大型國(guó)際試驗(yàn)中得到確認(rèn)，沒(méi)有觀察到該組合的新安全信號(hào)。

重要問(wèn)題仍然存在，包括免疫治療組合與免疫治療-化療組合的作用，治療順序的先進(jìn)，腫瘤突變負(fù)荷是否可用于確定哪些患者可能從免疫治療-化療組合中獲益，以及是否能夠確定用于納武單抗單藥治療的臨床有效的腫瘤突變負(fù)荷臨界值。我們?cè)诖嗽囼?yàn)中報(bào)告的58%的腫瘤突變負(fù)荷結(jié)果的獲得率主要是由于試驗(yàn)中要求生物標(biāo)志物分析的腫瘤樣本數(shù)量和質(zhì)量有限。在臨床實(shí)踐中，當(dāng)在選擇賊合適的一線治療的決策過(guò)程中早期進(jìn)行腫瘤突變負(fù)荷測(cè)試，并因此可以獲得足夠數(shù)量和質(zhì)量的腫瘤樣本并提交時(shí)，預(yù)計(jì)進(jìn)行測(cè)試的患者中有80%至95%可以成功確定腫瘤突變負(fù)荷。是否循環(huán)腫瘤DNA能提供一種非侵入性的評(píng)估腫瘤突變負(fù)荷的方法還不清楚。

結(jié)論是，對(duì)于具有至少10個(gè)每兆堿基的腫瘤突變負(fù)擔(dān)的晚期NSCLC患者，與化療相比，nivolumab和ipilimumab聯(lián)合用藥的無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)，而且與腫瘤PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)。安全性與之前對(duì)nivolumab和低劑量ipilimumab的發(fā)現(xiàn)一致。這些結(jié)果驗(yàn)證了nivolumab和ipilimumab在NSCLC一線治療中的有效作用，以及腫瘤突變負(fù)擔(dān)作為NSCLC的重要且獨(dú)立的生物標(biāo)志物。然而，仍有一些重要問(wèn)題需要回答，例如免疫治療聯(lián)合用藥與免疫治療-化療聯(lián)合用藥的角色，治療方案的優(yōu)先順序，腫瘤突變負(fù)擔(dān)是否可以用于確定可能從免疫治療-化療聯(lián)合用藥中獲益的患者，以及是否可以為nivolumab單藥確定臨床實(shí)用的腫瘤突變負(fù)擔(dān)截止值。