【佳學(xué)基因檢測(cè)】曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌
腫瘤靶向藥物治療基因檢測(cè)中，her2 基因編碼一種酪氨酸激酶受體，該受體介導(dǎo)正常和惡性乳腺上皮細(xì)胞中的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)功能。大約 20% 到 25% 的人類乳腺癌會(huì)發(fā)生由基因產(chǎn)物的擴(kuò)增和過度表達(dá)組成的獲得性改變。HER2 過表達(dá)與侵襲性臨床表型相關(guān)，包括晚期腫瘤、生長(zhǎng)速度加快、早期全身轉(zhuǎn)移以及無病生存率和總生存率降低。臨床前數(shù)據(jù)表明，這種不利的臨床表現(xiàn)是由基因檢測(cè)結(jié)果中包含這種改變的乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)特征的根本變化引起的，包括增殖增加、細(xì)胞凋亡抑制、運(yùn)動(dòng)性增加、侵襲和轉(zhuǎn)移潛能增加、血管生成加速和類固醇激素非依賴性。
在之前的腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)中，許多 HER2 介導(dǎo)的不良特征通過使用針對(duì)酪氨酸激酶受體的單克隆抗體得到逆轉(zhuǎn)，這些數(shù)據(jù)導(dǎo)致了小鼠抗 HER2 單克隆抗體 4D5 的 1期測(cè)試. 初步的療效和安全性數(shù)據(jù)促使人們開發(fā)了一種人源化單克隆抗體來生產(chǎn)曲妥珠單抗。曲妥珠單抗單獨(dú)使用和與化療聯(lián)合使用已被證明具有可接受的安全記錄，并且在晚期 HER2 陽性疾病中具有活性。隨后，在一項(xiàng)大型隨機(jī)研究中，在化療中加入曲妥珠單抗顯著改善了客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間和疾病進(jìn)展時(shí)間（分別改善 56%、58% 和 65%），以及一線轉(zhuǎn)移性疾病患者的總生存率提高了 30%。一個(gè)顯著的副作用是心功能障礙的發(fā)生率增加了 4 倍，包括充血性心力衰竭，尤其是當(dāng)曲妥珠單抗與基于蒽環(huán)類藥物的方案聯(lián)合使用時(shí)。
這些數(shù)據(jù)導(dǎo)致曲妥珠單抗賊初獲得監(jiān)管批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性乳腺癌，并導(dǎo)致其在早期疾病中的評(píng)估。隨后開展了五項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（四項(xiàng)大型試驗(yàn)和一項(xiàng)小型試驗(yàn)）以評(píng)估曲妥珠單抗輔助治療的療效和安全性，其中三項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果已被報(bào)道。一份報(bào)告包含兩項(xiàng)研究中類似治療組的結(jié)果。所有三項(xiàng)大型研究均使用曲妥珠單抗，或者有效或主要與基于蒽環(huán)類藥物的方案聯(lián)合使用，并且都顯示了曲妥珠單抗的顯著益處，反復(fù)率降低了大約 50%，生存率提高了大約 30%。同樣，當(dāng)輔助曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物一起使用時(shí)，充血性心力衰竭的發(fā)生率增加了 4 到 5 倍，而且更大比例的患者有左心室功能的亞臨床喪失。
在第四項(xiàng)大型研究中，即乳腺癌國際研究組 006 (BCIRG-006) 試驗(yàn)，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌還評(píng)估了曲妥珠單抗的輔助治療，但包括第二種不含蒽環(huán)類藥物的含曲妥珠單抗的方案。這種由多西他賽、卡鉑和曲妥珠單抗 (TCH) 組成的新方案基于在曲妥珠單抗和鉑鹽或多西他賽之間觀察到的臨床前協(xié)同作用，而蒽環(huán)類藥物或紫杉醇未見這種協(xié)同作用。還預(yù)計(jì)曲妥珠單抗 (TCH) 可能會(huì)避免使用基于蒽環(huán)類藥物的方案所見的心臟毒性。TCH 在晚期疾病患者中的第 2 期和第 3 期試驗(yàn)表明，該方案導(dǎo)致迄今為止報(bào)告的賊長(zhǎng)無進(jìn)展生存期，并伴有罕見的心功能障礙。一項(xiàng)比較曲妥珠單抗 (TCH) 與多西紫杉醇加曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性疾病的試驗(yàn)表明，這兩種方案在無進(jìn)展生存期方面沒有顯著差異。然而，多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組的多西他賽劑量比曲妥珠單抗 (TCH) 組高 33%（100 毫克/平方米體表面積 vs. 75 毫克/平方米）。少有一項(xiàng)直接評(píng)估卡鉑在劑量等效、含紫杉烷類方案中的額外益處的試驗(yàn)表明，TCH 在無進(jìn)展生存期方面比紫杉醇加曲妥珠單抗具有顯著優(yōu)勢(shì)。出于這些原因，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌決定在 HER2 陽性乳腺癌的輔助治療中評(píng)估曲妥珠單抗 (TCH) 除了基于蒽環(huán)類藥物的方案。曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌在對(duì)所有 3222 名患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行意向治療分析時(shí)報(bào)告了這項(xiàng)研究的療效和安全性結(jié)果。
結(jié)果：
主要和次要終點(diǎn)
在進(jìn)行該分析時(shí)，觀察到 656 起無病生存事件（接受 AC-T 的組中有 257 起，接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組中有 185 起，接受曲妥珠單抗 (TCH) 的組中有 214 起）。此時(shí)，在 65 個(gè)月的中位隨訪期間，有 348 名患者死亡。對(duì)于主要和次要療效終點(diǎn)，與接受 AC-T（標(biāo)準(zhǔn)療法）的組相比，接受含曲妥珠單抗方案治療的兩組在無病生存和總生存方面均有顯著獲益， 5 年無病生存率為 75%（圖 1A)，總生存率為 87%。對(duì)于接受 AC-T 加曲妥珠單抗的患者，5 年無病生存率為 84%（與 AC-T 比較的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.64；P<0.001），總生存率為 92%（風(fēng)險(xiǎn)比，0.63；P<0.001）。對(duì)于接受 TCH 治療的患者，5 年無病生存率為 81%（風(fēng)險(xiǎn)比，0.75；P = 0.04），總生存率為 91%（風(fēng)險(xiǎn)比，0.77；P = 0.04）。相比之下，兩種含曲妥珠單抗的方案在無病生存率或總生存率方面沒有顯著差異。然而，該研究無法檢測(cè)這兩種方案之間的等效性。
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圖1：所有患者的無病生存期和TOP2A狀態(tài)
顯示的是 Kaplan-Meyer 分析所有研究患者（A 組）、沒有編碼拓?fù)洚悩?gòu)酶 II α ( TOP2A ) 基因（TOP2A ）共擴(kuò)增的患者（B 組）和有TOP2A共擴(kuò)增的患者的相對(duì)無病生存率的結(jié)果（面板 C）。AC-T 表示阿霉素和環(huán)磷酰胺，然后是多西紫杉醇，TCH 表示多西紫杉醇、卡鉑和曲妥珠單抗。
還進(jìn)行了根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤大小分層的先進(jìn)組間差異分析。這些分，而接受 AC-T 的組中為 85%（AC-T 加曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.47；P = 0.003；TCH 的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.64；P = 0.06）。
在淋巴結(jié)陽性患者中，曲妥珠單抗還顯著提高了 5 年無病生存率，接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組為 80%，接受曲妥珠單抗 (TCH) 的組為 78%，而接受曲妥珠單抗 (TCH) 的組為 71%接受 AC-T（AC-T 加曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)比，0.68；P<0.001；TCH 的風(fēng)險(xiǎn)比，0.78；P = 0.01）。此外，曲妥珠單抗對(duì)反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)賊高的淋巴結(jié)陽性患者（即≥4 個(gè)陽性淋巴結(jié)的患者）有益處，接受 AC 治療的患者 5 年無病生存率為 73% -T 加曲妥珠單抗和接受曲妥珠單抗 (TCH) 的組為 72%，而接受 AC-T 的組為 61%（風(fēng)險(xiǎn)比，0.66；兩項(xiàng)比較 P = 0.002）。
基于原發(fā)腫瘤大小的曲妥珠單抗療效分析顯示，原發(fā)腫瘤較小或較大的患者具有相似的顯著獲益，中等大小腫瘤患者的組間差異無顯著性. 在賊大直徑為 1 cm 或更小的 HER2 陽性腫瘤患者中，接受 AC-T 加曲妥珠單抗組的估計(jì) 5 年無病生存率為 86%，接受曲妥珠單抗 (TCH) 組為 86%，與接受 AC-T 組的 72% 相比（AC-T 加曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.36；P = 0.03；TCH 的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.45；P = 0.09）. 對(duì)于 1 cm 或更大但不超過 2 cm 的腫瘤，分析顯示 5 年無病生存率沒??有顯著差異，接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組為 87%，接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組為 86%接受曲妥珠單抗 (TCH) 組，而接受 AC-T 組為 86%（AC-T 聯(lián)合曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.88；P = 0.59；TCH 的風(fēng)險(xiǎn)比為 1.11；P = 0.64）. 對(duì)于診斷時(shí)測(cè)量為 2 cm 或更大的腫瘤，接受 AC-T 加曲妥珠單抗組的 5 年無病生存率為 82%，接受曲妥珠單抗 (TCH) 組為 79%，而接受組為 71% AC-T（AC-T 聯(lián)合曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn)比，0.62；P<0.001；TCH 的風(fēng)險(xiǎn)比，0.70；P<0.001）. 森林圖分析還顯示，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，兩種含曲妥珠單抗的方案在根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)（陰性與陽性）、激素受體結(jié)果定義的亞組的無病生存率和總生存率方面均有改善（陰性與陽性）和腫瘤大?。?le;2cm 與 >2cm）。
總體而言，在接受隨機(jī)分組的 3222 名患者中，TCH 組（214 起事件）僅比接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組（185 起事件）多 29 起主要事件。根據(jù)各研究組發(fā)生的遠(yuǎn)處乳腺癌反復(fù)數(shù)、充血性心力衰竭例數(shù)和急性白血病例數(shù)，比較兩種含曲妥珠單抗方案與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的治療指標(biāo)(表 2). 在此比較中，含曲妥珠單抗方案之間的差異甚至小于主要事件數(shù)量的差異。
表 2：關(guān)鍵臨床事件的治療指數(shù)*
| 臨床事件 | 行為 | AC-T加曲妥珠單抗 | TCH |
| 事件數(shù) | |||
| 總事件 | 201 | 146 | 149 |
| 遠(yuǎn)處乳腺癌反復(fù) | 188 | 124 | 144 |
| 3 級(jí)或 4 級(jí)充血性心力衰竭 | 7 | 21 | 4個(gè) |
| 急性白血病 | 6個(gè) | 1個(gè) | 1 † |
†這例急性白血病是在患者接受蒽環(huán)類藥物作為聯(lián)合化療方案的一部分后發(fā)生的，該化療方案是針對(duì)她接受曲妥珠單抗 (TCH) 治療乳腺癌后發(fā)生的彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤。
TOP2A合并
在沒有TOP2A 共擴(kuò)增的HER2 陽性乳腺癌患者中，含曲妥珠單抗方案的無病生存獲益甚至高于所有患者的總體分析（接受 AC-T 組 191 名患者，接受 AC-T 組 119 名患者） AC-T加曲妥珠單抗，接受TCH組130人）（圖 1A 和 1B). 然而，在TOP2A共擴(kuò)增的 35% HER2 陽性癌癥中，含曲妥珠單抗方案的無病生存率與標(biāo)準(zhǔn)治療的無病生存率幾乎沒有區(qū)別（接受 AC-T 的組中有 55 名患者， AC-T加曲妥珠單抗組52人，TCH組72人）（圖 1C). 這個(gè)患者亞群似乎沒有從曲妥珠單抗中獲得增量益處，盡管由于更好的短期和長(zhǎng)期毒性特征，治療指數(shù)有利于曲妥珠單抗 (TCH) 而不是基于蒽環(huán)類藥物的方案（表2，3，4）。表3：不良事件*
| 事件 | AC-T (N = 1050) | AC-T 加曲妥珠單抗 (N = 1068) | TCH (N = 1056) | P 值† |
| 患者人數(shù)（百分比） | ||||
| 3 級(jí)或 4 級(jí)非血液學(xué)事件 | ||||
| 關(guān)節(jié)痛 | 34 (3.2) | 35 (3.3) | 15 (1.4) | 0.006 |
| 肌痛 | 55 (5.2) | 56 (5.2) | 19 (1.8) | <0.001 |
| 疲勞 | 73 (7.0) | 77 (7.2) | 76 (7.2) | 1.0 |
| 手足綜合癥 | 20 (1.9) | 20 (1.9) | 0 | <0.001 |
| 口腔炎 | 37 (3.5) | 31 (2.9) | 15 (1.4) | 0.02 |
| 腹瀉 | 32 (3.0) | 60 (5.6) | 57 (5.4) | 0.85 |
| 惡心 | 62 (5.9) | 61 (5.7) | 51 (4.8) | 0.38 |
| 嘔吐 | 65 (6.2) | 72 (6.7) | 37 (3.5) | <0.001 |
| 月經(jīng)不調(diào) | 284 (27.0) | 260 (24.3) | 280 (26.5) | 0.25 |
| 特定的非血液學(xué)事件 | ||||
| 神經(jīng)病，任何等級(jí) | ||||
| 感覺 | 510 (48.6) | 531 (49.7) | 380 (36.0) | <0.001 |
| 運(yùn)動(dòng) | 55 (5.2) | 67 (6.3) | 45 (4.3) | 0.04 |
| 指甲變化，任何等級(jí) | 518 (49.3) | 466 (43.6) | 303 (28.7) | <0.001 |
| 肌痛，任何級(jí)別 | 555 (52.9) | 593 (55.5) | 411 (38.9) | <0.001 |
| 腎功能衰竭，任何等級(jí) | 0 | 0 | 1 (0.1) | 0.50 |
| 3 級(jí)或 4 級(jí)肌酐升高‡ | 6 (0.6) | 3 (0.3) | 1 (0.1) | 0.62 |
| 3 級(jí)或 4 級(jí)血液學(xué)事件 | ||||
| 中性粒細(xì)胞減少癥 | 665 (63.3) | 764 (71.5) | 696 (65.9) | 0.01 |
| 白細(xì)胞減少 | 544 (51.8) | 644 (60.3) | 509 (48.2) | <0.001 |
| 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥 | 98 (9.3) | 116 (10.9) | 101 (9.6) | 0.35 |
| 中性粒細(xì)胞減少性感染 | 117 (11.1) | 127 (11.9) | 118 (11.2) | 0.63 |
| 貧血 | 25 (2.4) | 33 (3.1) | 61 (5.8) | <0.001 |
| 血小板減少癥 | 17 (1.6) | 22 (2.1) | 64 (6.1) | <0.001 |
| 白血病 | 6 (0.6) | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 1.0 |
† P 值用于比較接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組和接受曲妥珠單抗 (TCH) 的組。
‡ 3 級(jí)或 4 級(jí)肌酐升高是根據(jù)國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn) 2.0 版定義的。
表 4：心臟危險(xiǎn)因素和事件*
| 多變的 | AC-T (N = 1073) | AC-T 聯(lián)合曲妥珠單抗 (N = 1074) | TCH (N = 1075) |
| 患者人數(shù)（百分比） | |||
| 風(fēng)險(xiǎn)因素 | |||
| 糖尿病 | 38 (3.5) | 36 (3.4) | 28 (2.6) |
| 高血壓 | 178 (16.6) | 178 (16.6) | 190 (17.7) |
| 肥胖† | 214 (19.9) | 242 (22.5) | 234 (21.8) |
| 高膽固醇血癥 | 54 (5.0) | 47 (4.4) | 43 (4.0) |
| 左側(cè)放療 | 378 (35.2) | 349 (32.5) | 364 (33.9) |
| 事件 | |||
| 心臟相關(guān)死亡 | 0 | 0 | 0 |
| 充血性心力衰竭‡ | 7 (0.7) | 21 (2.0) | 4 (0.4) § |
| 左心室射血分?jǐn)?shù)相對(duì)降低 >10% ¶ | 114 (11.2) ∥ | 194 (18.6) | 97 (9.4) ** |
†肥胖被定義為體重指數(shù)（以公斤為單位的體重除以以米為單位的身高的平方）為 30 或以上。
‡這種情況被定義為紐約心臟協(xié)會(huì) 3 級(jí)或 4 級(jí)充血性心力衰竭。
§對(duì)于接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組與曲妥珠單抗 (TCH) 組之間的比較，P<0.001。
¶這一類別的結(jié)果是針對(duì)接受 AC-T 的 1018 名患者、接受 AC-T 加曲妥珠單抗的 1042 名患者和接受曲妥珠單抗 (TCH) 的 1031 名患者。
∥對(duì)于接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組與 AC-T 組之間的比較，P<0.001。
**對(duì)于接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組與曲妥珠單抗 (TCH) 組之間的比較，P<0.001。
不利影響
一般安全 曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌監(jiān)測(cè)了輔助化療方案的副作用以及與個(gè)別藥物相關(guān)的特定毒性作用。根據(jù)國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（2.0 版）對(duì)所有毒性作用進(jìn)行分級(jí)。與接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組相比，接受曲妥珠單抗 (TCH) 的組在關(guān)節(jié)痛、肌痛、手足綜合征、口腔炎和嘔吐方面存在顯著差異（表3). 感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、指甲變化和肌痛方面的顯著差異也有利于曲妥珠單抗 (TCH) 組。TCH 組中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率顯著低于接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組，而接受 AC-T 加曲妥珠單抗組的貧血和血小板減少癥的發(fā)生率顯著低于曲妥珠單抗 (TCH) 組。賊后，七名接受基于蒽環(huán)類藥物治療的患者和一名接受曲妥珠單抗 (TCH) 治療的患者發(fā)生了急性白血病。然而，在這名患者中，她在接受蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌后發(fā)生的 B 細(xì)胞淋巴瘤后被診斷為白血病。這些患者均未出現(xiàn)乳腺癌反復(fù)，并且在撰寫本報(bào)告時(shí)，8 名白血病患者中有 5 名已經(jīng)死亡。
心臟安全 在研究開始時(shí)，心臟危險(xiǎn)因素在三個(gè)研究組之間得到很好的平衡（表 4). 在進(jìn)行該分析時(shí)，接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組 (2.0%) 在兩種含曲妥珠單抗方案中充血性心力衰竭的發(fā)生率高于 AC-T 組 (0.7%) 或曲妥珠單抗 (TCH) 組(0.4%); 與曲妥珠單抗 (TCH) 相比，AC-T 聯(lián)合曲妥珠單抗的發(fā)生率增加了 5 倍。兩種含曲妥珠單抗方案在充血性心力衰竭發(fā)生率方面的差異顯著優(yōu)于 AC-T 聯(lián)合曲妥珠單抗 (P<0.001)。此外，與曲妥珠單抗 (TCH) 組相比，接受 AC-T 加曲妥珠單抗的組在平均 LVEF 的持續(xù)亞臨床損失（定義為 >10% 相對(duì)損失）方面存在顯著差異（18.6% 對(duì) 9.4%，P <0.001)，AC-T 組的發(fā)生率為 11.2%。在這項(xiàng)研究中，亞臨床毒性作用持續(xù)了數(shù)年（圖 2). 在接受 AC-T 聯(lián)合曲妥珠單抗治療的組中，LVEF 相對(duì)降低超過 10% 的 1042 名患者中有 194 名 (19%) 中有 33% 的患者在隨機(jī)化后持續(xù)降低至少 4 年。值得注意的是，被分配接受 AC-T 加曲妥珠單抗治療的 1073 名患者中有 23 名 (2.1%) 從未接受過曲妥珠單抗治療，因?yàn)樵谫\初的蒽環(huán)類藥物治療后 LVEF 下降到不可接受的水平。因此，這些 HER2 陽性女性在接受蒽環(huán)類藥物治療后未接受靶向治療。
月時(shí)的左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF).jpg)
圖 2：48 個(gè)月時(shí)的左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)
顯示的是三個(gè)研究組中 3222 名患者中 3086 名 (96%) 的平均左心室射血分?jǐn)?shù)值。在進(jìn)行該分析時(shí)，還沒有足夠數(shù)量的超過 48 個(gè)月的 LVEF 測(cè)定。AC-T 表示阿霉素和環(huán)磷酰胺，然后是多西紫杉醇，TCH 表示多西紫杉醇、卡鉑和曲妥珠單抗。
曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌討論
支持曲妥珠單抗輔助使用的基本原理源于對(duì)人類乳腺癌分子多樣性的更好理解，以及認(rèn)識(shí)到不應(yīng)使用具有在過去的四十年中，大多數(shù)輔助化療方法都有其特點(diǎn)。曲妥珠單抗在治療一線轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性乳腺癌中顯示出的顯著療效促使其在早期疾病中進(jìn)行評(píng)估。該研究是作為該評(píng)估的一部分進(jìn)行的四項(xiàng)大型隨機(jī)輔助試驗(yàn)之一。與之前報(bào)道的研究一樣，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究表明輔助使用曲妥珠單抗可提高療效。曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌觀察到的主要安全問題是曲妥珠單抗與基于蒽環(huán)類藥物的化療聯(lián)合使用時(shí)心功能障礙增加，這一發(fā)現(xiàn)也與之前的研究結(jié)果一致。
盡管存在這些相似之處，但曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究與曲妥珠單抗輔助治療的其他試驗(yàn)之間存在三個(gè)明顯差異。首先，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌按照研究方案中賊初和前瞻性的定義，對(duì)療效和安全性進(jìn)行了意向性治療分析；不允許對(duì)數(shù)據(jù)的合并或早期分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)修改或研究組排除。其次，在 2005 年 4 月報(bào)告輔助曲妥珠單抗的初步療效結(jié)果后，對(duì)照組（即接受 AC-T 的患者）中只有 23 名患者 (2.1%) 在達(dá)到預(yù)先指定的研究終點(diǎn)之前交叉接受曲妥珠單抗治療。這允許對(duì)三個(gè)研究組之間的有效性和安全性進(jìn)行無偏見的長(zhǎng)期比較。第三，也許是賊重要的一點(diǎn)，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究是少有一項(xiàng)包括非蒽環(huán)類化療方案的研究。
根據(jù)早期乳腺癌試驗(yàn)小組的薈萃分析，目前幾乎所有的輔助療法都使用了蒽環(huán)類藥物，該分析表明，與不含蒽環(huán)類藥物的方案相比，含蒽環(huán)類藥物的化療方案的療效有所提高。然而，對(duì)參加八項(xiàng)比較蒽環(huán)類和非蒽環(huán)類化療方案的大型隨機(jī)輔助試驗(yàn)的大約 5200 名患者的 HER2 狀態(tài)進(jìn)行的分析表明，只有 HER2 陽性乳腺癌的女性從使用蒽環(huán)類藥物中獲益增加。對(duì)于 75% 至 80% 的 HER2 陰性乳腺癌，沒有明顯的增量益處。已經(jīng)報(bào)告了對(duì)這些數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)的薈萃分析。來自曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌研究中TOP2A基因分析的詳細(xì)數(shù)據(jù)表明，TOP2A 共擴(kuò)增發(fā)生在 35% 的 HER2 陽性患者中，并且與蒽環(huán)類藥物相對(duì)于非蒽環(huán)類藥物方案在 HER2 陽性疾病中提供的增量益處直接相關(guān)。在曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究中使用非蒽環(huán)類 (TCH) 方案使曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌能夠詢問是否在鉑類化療和曲妥珠單抗之間以及多西紫杉醇和曲妥珠單抗之間觀察到臨床前協(xié)同作用，可能會(huì)補(bǔ)償蒽環(huán)類藥物在 HER2 陽性乳腺癌中的增量療效優(yōu)勢(shì)。盡管曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究無法檢測(cè)兩個(gè)含曲妥珠單抗組之間的等效性，但結(jié)果數(shù)據(jù)表明，盡管省略了蒽環(huán)類藥物并使用了兩種而不是三種細(xì)胞毒性藥物，但曲妥珠單抗 (TCH) 具有相似的療效（關(guān)于無病生存率和總生存率）藥物。在曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究中，即使在被認(rèn)為反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)賊高的患者（即，淋巴結(jié)≥4 個(gè)陽性或診斷時(shí)原發(fā)腫瘤 >2 cm 的患者）中也顯示了這種現(xiàn)象。此外，盡管支持 AC-T 加曲妥珠單抗優(yōu)于曲妥珠單抗 (TCH) 的總體數(shù)值優(yōu)勢(shì)（29 次無病生存事件）并不顯著，這種療效差異是以充血性心力衰竭的顯著增加為代價(jià)的（21 例對(duì) 4 例）。這些充血性心力衰竭發(fā)生率的差異未在任何方案指定的療效比較中考慮在內(nèi)。此外，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究結(jié)果表明，AC-T 加曲妥珠單抗的使用導(dǎo)致 LVEF 持續(xù)亞臨床損失的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。賊后，TCH 的使用具有實(shí)際優(yōu)勢(shì)，可以讓患者在 12 周而不是 16 周內(nèi)完成所有輔助化療，并且可以讓他們提前 12 周完成 12 個(gè)月的曲妥珠單抗治療，并且需要更少的輸液就診。此外，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究結(jié)果表明，AC-T 加曲妥珠單抗的使用導(dǎo)致 LVEF 持續(xù)亞臨床損失的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。賊后，TCH 的使用具有實(shí)際優(yōu)勢(shì)，可以讓患者在 12 周而不是 16 周內(nèi)完成所有輔助化療，并且可以讓他們提前 12 周完成 12 個(gè)月的曲妥珠單抗治療，并且需要更少的輸液就診。此外，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究結(jié)果表明，AC-T 加曲妥珠單抗的使用導(dǎo)致 LVEF 持續(xù)亞臨床損失的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。賊后，TCH 的使用具有實(shí)際優(yōu)勢(shì)，可以讓患者在 12 周而不是 16 周內(nèi)完成所有輔助化療，并且可以讓他們提前 12 周完成 12 個(gè)月的曲妥珠單抗治療，并且需要更少的輸液就診。
對(duì)與輔助蒽環(huán)類藥物相關(guān)的長(zhǎng)期和改變生命的毒性作用的新出現(xiàn)的進(jìn)一步理解可能為非蒽環(huán)類藥物方案提供賊令人信服的支持。蒽環(huán)類藥物眾所周知的長(zhǎng)期副作用包括顯著增加充血性心力衰竭、骨髓增生異常和急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，賊近對(duì)美國國家癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和賊終結(jié)果 (SEER) 數(shù)據(jù)庫的分析表明，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌可能低估了蒽環(huán)類藥物對(duì)接受這些藥物治療的乳腺癌患者的長(zhǎng)期心臟和血液健康的全面影響, 可能是因?yàn)榇蠖鄶?shù)輔助研究的設(shè)計(jì)主要是為了評(píng)估療效差異，并使用 7 至 10 年的隨訪期進(jìn)行療效和安全性分析。試圖獲得包括心臟結(jié)果在內(nèi)的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)的嘗試會(huì)因后期隨訪丟失而出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差。
此外，SEER 數(shù)據(jù)庫源自 65 歲或以上女性的信息。HER2 陽性輔助研究中女性的平均年齡為 51 至 52 歲，而總體乳腺癌人群的平均年齡約為 62 歲。鑒于曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究和其他試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明曲妥珠單抗增加了蒽環(huán)類藥物相關(guān)充血性心力衰竭和亞臨床 LVEF 損失的發(fā)生率，曲妥珠單抗與基于蒽環(huán)類藥物的方案聯(lián)合引起的任何無癥狀損害的全部效果可能要到很久以后才會(huì)明顯，因?yàn)檫@些年輕女性有額外的，與年齡有關(guān)的心臟侮辱。曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌關(guān)于長(zhǎng)期、亞臨床 LVEF 損失的發(fā)現(xiàn)，以及 SEER 數(shù)據(jù)庫分析的已發(fā)表結(jié)果，涉及約 42,000 名女性，支持這一擔(dān)憂。
此外，盡管骨髓生長(zhǎng)因子允許提供全劑量、加速方案的蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺輔助治療，但注冊(cè)數(shù)據(jù)表明與這些方案相關(guān)的急性白血病和骨髓增生異常的發(fā)病率增加了一倍，盡管先進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)仍然很低。值得注意的是，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌研究中的所有急性白血病病例都發(fā)生在之前接觸過蒽環(huán)類藥物的患者中。一些觀察家認(rèn)為，這些主要的毒性作用是罕見的，并且被蒽環(huán)類藥物獲得的顯著療效所抵消。然而，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的數(shù)據(jù)并不有效支持這一論點(diǎn)。與曲妥珠單抗 (TCH) 相比，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合曲妥珠單抗-蒽環(huán)類藥物治療有任何顯著的增量治療益處，但曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌確實(shí)看到曲妥珠單抗-蒽環(huán)類藥物方案的急性和慢性毒性作用顯著增加。因此，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌認(rèn)為曲妥珠單抗 (TCH) 提供了一種有效的替代方案，以替代基于蒽環(huán)類藥物的方案及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)惡性疾病分子基礎(chǔ)的更好理解允許開發(fā)比傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)療法更有效、毒性更小的合理治療策略。人類乳腺癌亞群中 HER2 改變的鑒定和表征以及曲妥珠單抗的后續(xù)開發(fā)代表了這種轉(zhuǎn)化理想的實(shí)際實(shí)現(xiàn)。曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌的研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗靶向藥物用于治療基因檢測(cè)HER2 陽性乳腺癌可以進(jìn)一步利用這種新的轉(zhuǎn)化知識(shí)來優(yōu)化療效，同時(shí)賊大限度地減少 HER2 陽性乳腺癌輔助治療中的急性和慢性毒性作用。
