【佳學(xué)基因檢測】腫瘤基因檢測如何評價多種突變從而優(yōu)化靶向藥物的選擇？

通過靶向藥物基因檢測預(yù)測靶向治療效果的的分子生物標(biāo)志物已經(jīng)有效改變了晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的診斷和治療。迄今為止，與靶向治療相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中所有致癌基因驅(qū)動的預(yù)測生物標(biāo)志物都是單個的基因重排或突變。然而，METGCN的增加是不斷量化的。因此，“陽性”的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)發(fā)生變化。例如，MET-to-CEP7比率的或每個細(xì)胞的平均GCN（直接使用FISH測量）或通過NGS生物信息學(xué)平臺測量的GCN的截至值不同。盡管通過靶向藥物基因檢測后，具有高水平MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)對克唑替尼有效果，但是用作MET抑制劑從而產(chǎn)生有益效果的基因檢測標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷優(yōu)化中。

在腫瘤正確用藥基因解碼中，在基因檢測確定具有高M(jìn)ET擴(kuò)增（MET與CEP7比率≥4）的患者中，克唑替尼治療具有有臨床意義的抗腫瘤活性，ORR為38%（95%CI：18-62），中位時間-反應(yīng)時間為8.0周（范圍：7.6-9.1），中位DOR為5.2個月（范圍：3.3-25.8），中位PFS為6.7個月（95%CI：3.4-9.2）。這些結(jié)果與使用不同的檢測MET擴(kuò)增的基因檢測方法，所獲得MET擴(kuò)增非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者使用選擇性METTKI卡馬替尼的治療效果是一致的。

佳學(xué)基因目前采用的分析還能夠比較MET擴(kuò)增檢測方法及其臨床相關(guān)性。排除不符合完整質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)(n=2)的腫瘤組織樣本，通過采用MET與CEP7的比率大于或等于1.8或者是METGCN大于或等于6，不同MET擴(kuò)增基因檢測之間的任何陽性水平具有一致性17個樣本中具有15個(88.2%)。兩名未通過NGS進(jìn)行MET擴(kuò)增的患者的組織均具有低MET擴(kuò)增（MET與CEP7的比率為1.98和2.07）。然而，確切的擴(kuò)增水平之間的相關(guān)性是可變。在有可用NGS數(shù)據(jù)的6名治療有效的患者中，3名通過FISH基因檢測是高度MET擴(kuò)增（比率≥4），通過NGS的GCN為21、23和16（后者同時具有MET外顯子14改變），3名具有較低的MET/CEP7比率(2.2-3)，GCN為10、9和6（后者同時有MET外顯子14改變）。盡管MET擴(kuò)增的患者同時發(fā)生MET外顯子14基因突變可能會混淆反應(yīng)，但在沒有同時發(fā)生MET外顯子14改變的MET擴(kuò)增非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者中觀察到對克唑替尼的反應(yīng)。

先前接受厄洛替尼治療的高M(jìn)ET擴(kuò)增組中的三名患者具有EGFR激活突變。這些患者對克唑替尼沒有反應(yīng)，治療時間賊短。這一觀察結(jié)果與MET擴(kuò)增是對EGFR TKI耐藥的次要驅(qū)動因素一致，在這種情況下需要聯(lián)合治療才能獲得治療效果。賊近，MET擴(kuò)增已被確定為第二代ALK TKI艾樂替尼耐藥的次要驅(qū)動因素，克唑替尼（一種雙重ALK/MET抑制劑）比卡馬替尼（一種特定的MET抑制劑）在更大程度上克服了這一點(diǎn)。

佳學(xué)基因檢測曾經(jīng)指出，其他已知的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)腫瘤驅(qū)動基因被分配到低擴(kuò)增組和中等擴(kuò)增組。一名患者各有一個并發(fā)KRAS G12C突變和一個并發(fā)BRAF G469A激活突變，兩者都有客觀進(jìn)展的BOR和克唑替尼治療持續(xù)時間少于2個月，這表明這些是這些患者的主要致癌驅(qū)動因素。當(dāng)排除這些患者時，NGS檢測到的MET擴(kuò)增患者的ORR較高（40.0%對54.5%）。在小樣本量的限制下，這些數(shù)據(jù)表明，具有較高水平MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌的患者沒有并發(fā)的腫瘤驅(qū)動基因，從克唑替尼治療中獲得賊大的臨床治療效果。

腫瘤基因解碼基因檢測也在不斷反思每一個分析的局限性。相對較小的樣本量導(dǎo)致MET擴(kuò)增組之間ORR的CI重疊。此外，雖然FISH的MET-to-CEP7比率與NGS的MET GCN之間存在一致性，但這并不是先進(jìn)的。此外，如前所述，在排除3名具有EGFR激活突變的患者后，盡管中位PFS表明該組有臨床效果，但10名具有高M(jìn)ET擴(kuò)增的患者沒有客觀反應(yīng)，這表明高M(jìn)ET與CEP7比率并不總能高效客觀反應(yīng).與此數(shù)據(jù)和之前的數(shù)據(jù)一致，MET與CEP7的比率比單獨(dú)的GCN更好地識別潛在的真正MET驅(qū)動的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)狀態(tài)，當(dāng)GCN定義MET陽性時，卡馬替尼治療的ORR僅為29%大于或等于10。由于克唑替尼減少了顱內(nèi)活動而不是顱外活動，基因解碼過程中質(zhì)疑這10名無反應(yīng)者是否主要是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展所致。然而，只有其中之一的考慮因素

本文關(guān)鍵詞：

非小細(xì)胞肺癌,MET擴(kuò)增,靶向藥物,作用靶點(diǎn),TKI,EGFR突變,MEG/CEP7比率,GCN