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【佳學(xué)基因檢測(cè)】肺癌基因檢測(cè)結(jié)果顯示ALK陽(yáng)性后的二線(xiàn)及后線(xiàn)治療決策

【佳學(xué)基因】肺癌基因檢測(cè)結(jié)果顯示ALK陽(yáng)性后的二線(xiàn)及后線(xiàn)治療決策 近年來(lái),靶向治療為ALK等相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)了革命性的變化。 ??佳學(xué)基因肺癌10基因檢測(cè)中包含一個(gè)肺癌驅(qū)動(dòng)基

佳學(xué)基因檢測(cè)】肺癌基因檢測(cè)結(jié)果顯示ALK陽(yáng)性后的二線(xiàn)及后線(xiàn)治療決策

 
近年來(lái),靶向治療為ALK等相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)了革命性的變化。
??佳學(xué)基因肺癌10基因檢測(cè)中包含一個(gè)肺癌驅(qū)動(dòng)基因間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)。ALK融合基因在非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌)中陽(yáng)性率為3%~7%。非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%~85%,不足43%的非小細(xì)胞肺癌患者初診為早期,并可獲得治好性治療的機(jī)會(huì),57%以上的非小細(xì)胞肺癌患者初診即為晚期,其治療主要依靠化療、靶向治療及免疫治療等內(nèi)科治療方法。
 
 
 
近年來(lái),靶向治療為ALK等相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)了革命性的變化。目前上市的ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)有一代克唑替尼(Crizotinib)、二代塞瑞替尼(Ceritinib)、阿來(lái)替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、布加替尼(Brigatinib)以及三代洛拉替尼(Lorlatinib)。
 
 
 
然而,不同患者對(duì)TKI的反應(yīng)存在差異,且多數(shù)靶向治療患者最終會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展,因此,探索ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者一線(xiàn)耐藥后的治療策略是醫(yī)患雙方所共同關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題,這些我們可以從國(guó)內(nèi)外在研的ALK臨床試驗(yàn)進(jìn)展中一探究竟。
 
 
 
什么是臨床試驗(yàn)?定義:指以人體(患者或健康受試者)為對(duì)象的試驗(yàn),意在發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證某種試驗(yàn)藥物的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)以及其他藥效學(xué)作用、不良反應(yīng),或者試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄,以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗(yàn)。分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)(表1)。
 
圖片圖片
 
 
 
Ⅰ期臨床試驗(yàn):包括初步的臨床藥理學(xué)、人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),為制定給藥方案提供依據(jù)。包括:耐受性試驗(yàn)(初步了解試驗(yàn)藥物對(duì)人體的安全性情況,觀(guān)察人體對(duì)試驗(yàn)藥物的耐受及不良反應(yīng))、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(了解人體對(duì)試驗(yàn)藥物的處置,即對(duì)試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝、消除等情況)。
 
 
 
Ⅱ期臨床試驗(yàn):治療作用的初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性,也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。Ⅱ期試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)。
 
 
 
Ⅲ期臨床試驗(yàn):治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性,評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系,最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。一般來(lái)說(shuō),Ⅲ期臨床試驗(yàn)是藥品上市前的最后一道關(guān)口。在研藥品的Ⅲ期臨床試驗(yàn)基本代表了未來(lái)2-3年內(nèi)的藥物上市走向,是新藥上市的關(guān)鍵風(fēng)向標(biāo)。
 
 
 
Ⅳ期臨床試驗(yàn):為新藥上市后的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。
 
 
 
總之,精心設(shè)計(jì)、操作的臨床試驗(yàn),是提高人類(lèi)健康,尋找新的治療藥物和方法的最快最安全的途徑,也是循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ),制定臨床指南、專(zhuān)家共識(shí)的重要依據(jù)。
 
 
 
下面我從最新匯總的國(guó)內(nèi)外在研的ALK臨床試驗(yàn)中選取二線(xiàn)及后線(xiàn)治療共50項(xiàng)(表2),從中可以揭示目前ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)耐藥后臨床決策的研究方向和熱點(diǎn)。因涉及內(nèi)容較多,只作簡(jiǎn)單介紹,有興趣的可以進(jìn)一步了解。
 
 
 
 
 
以上顯示,目前在研ALK臨床試驗(yàn)以Ⅰ、Ⅱ期為主,分別占32%(16/50)、42%(21/50),Ⅰ/Ⅱ期占14%,Ⅱ/Ⅲ期2%,Ⅲ期6%、Ⅳ期4%。從臨床試驗(yàn)進(jìn)展看,ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)及后線(xiàn)治療的研究大致可分為以下幾個(gè)方面:
 
 
 
1、新藥研發(fā)(6項(xiàng))
 
包括:TQ-B3101、丁二酸復(fù)瑞替尼、WX-0593、TQ-B3139、Alkotinib、APG-2449。均為國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)。
 
 
 
丁二酸復(fù)瑞替尼定位于新型ALK二代抑制劑。WX-0593、TQ-B3139(ALK/c-MET/ROS1抑制劑)、Alkotinib的招募均要求入組患者必須以克唑替尼治療后進(jìn)展,因此也至少是ALK二代抑制劑。TQ-B3101、APG-2449招募通知未明確要求既往靶向治療情況。另外,TQ-B3101的臨床前研究初步表明對(duì)ALK/ROS1/MET靶點(diǎn)有明顯的抗腫瘤活性,在2020ASCO年會(huì)上,該藥Ⅰ期研究顯示對(duì)全部30例ROS1患者的整體緩解率為62.5%,其中,接受350mg bid治療的8例患者的整體緩解率達(dá)到了87.5%。
 
 
 
目前處于Ⅱ期臨床的有三種:TQ-B3101、WX-0593、TQ-B3139。Ⅰ/Ⅱ期的是丁二酸復(fù)瑞替尼。Ⅰ期的有Alkotinib、APG-2449。有意向者可以選擇參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)??梢灶A(yù)見(jiàn)的是,未來(lái)ALK抑制劑的市場(chǎng)多足鼎立,競(jìng)爭(zhēng)壓力巨大。
 
 
 
2、ALK-TKI序貫治療(7項(xiàng))
 
對(duì)于克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者,選擇合適的后續(xù)治療方案對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存期十分重要,常見(jiàn)的措施即序貫使用二代、三代ALK-TKI。與化療相比,二代TKI治療的客觀(guān)緩解率更高,中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)。G1202R是二代ALK-TKI最常見(jiàn)的耐藥突變,使用三代抑制劑洛拉替尼可以有效地克服該耐藥突變。
 
 
 
表中顯示,臨床試驗(yàn)中針對(duì)序貫治療者有7項(xiàng),5項(xiàng)為洛拉替尼,2項(xiàng)為布加替尼,均為FDA批準(zhǔn)和上市的藥物。其中,洛拉替尼nct03909971臨床將在中國(guó)多個(gè)城市開(kāi)展研究,分別納入克唑替尼治療后疾病進(jìn)展,和除克唑替尼外的另一種ALK抑制劑治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者。符合條件者可以關(guān)注。
 
 
 
洛拉替尼可較好地透過(guò)血腦屏障,從而對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者具有顯著療效。nct02927340和nct04362072研究除腦轉(zhuǎn)移以外還納入了腦膜轉(zhuǎn)移患者,這將完善和積累該藥在腦膜轉(zhuǎn)移患者中的數(shù)據(jù),期待也能有優(yōu)異的表現(xiàn)。
 
 
 
另外,布加替尼nct02706626研究也是一大看點(diǎn)。該研究納入了阿來(lái)替尼或塞瑞替尼治療后進(jìn)展的患者,將對(duì)幾種二代ALK-TKI之間的序貫治療策略進(jìn)行有益的探索?;谂R床前的數(shù)據(jù),布加替尼對(duì)已知的ALK繼發(fā)性耐藥突變具有抑制作用,這表明它可能在第二代ALK抑制劑之后仍保持治療活性。
 
 
 
3、聯(lián)合治療(13項(xiàng))
 
聯(lián)合治療是目前ALK臨床研究的重點(diǎn),其中,靶向信號(hào)通路是常見(jiàn)的聯(lián)合治療方向,經(jīng)多項(xiàng)臨床前研究和臨床研究顯示,可逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的發(fā)生、發(fā)展。信號(hào)通路主要包括2種:ALK及其下游的信號(hào)通路、信號(hào)傳導(dǎo)途徑的旁路激活。
 
 
 
ALK及下游的信號(hào)通路主要包括:PI3K-AKT-mTOR,JAK-STAT3,RAS-RAF-MEK-ERK等。研究發(fā)現(xiàn),克唑替尼聯(lián)合MEK抑制劑Selumetinib可通過(guò)抑制下游Ras/MAPK信號(hào)通路,逆轉(zhuǎn)H3122CR耐藥,顯示抑制ALK下游信號(hào)通路可以有效克服ALK-TKI的耐藥。
 
 
 
旁路激活表明腫瘤細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移不再依賴(lài)ALK及其下游的信號(hào)通路,多見(jiàn)于接受多種ALK-TKI治療后的患者。其中,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)異常激活是最常見(jiàn)的旁路激活途徑,約占克唑替尼耐藥患者的30%,其他還包括KRAS、HER2、KIT擴(kuò)增、MET擴(kuò)增等。
 
 
 
和抑制ALK下游信號(hào)通路克服ALK-TKI耐藥相似,抑制旁路信號(hào)通路也可以有效地克服耐藥。例如,阿來(lái)替尼、洛拉替尼聯(lián)合EGFR-TKI、MET抑制劑(克唑替尼或PHA-665752)或Src抑制劑(Saracatinib),可成功逆轉(zhuǎn)阿來(lái)替尼及洛拉替尼耐藥。此外,mTOR抑制劑可以逆轉(zhuǎn)NF2功能缺失突變導(dǎo)致的洛拉替尼耐藥。
 
 
 
上表共有13項(xiàng)臨床試驗(yàn)以聯(lián)合治療為方向。其中,TKI聯(lián)合MEK抑制劑4項(xiàng)(TKI:阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼;MEK抑制劑:Cobimetinib、Trametinib、Binimetinib,其中NCT04292119研究探索洛拉替尼聯(lián)合Binimetinib對(duì)比洛拉替尼聯(lián)合克唑替尼),TKI(布加替尼和阿來(lái)替尼)聯(lián)合貝伐2項(xiàng),塞瑞替尼聯(lián)合Everolimus(mTOR抑制劑),以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療±免疫±貝伐5項(xiàng)(免疫治療藥物:Atezolizumab4項(xiàng),Pembrolizumab1項(xiàng)),化療+免疫+/-腺苷通路靶向藥1項(xiàng)。
 
 
 
其中,nct03713944研究采用卡鉑、培美曲塞、Atezolizumab(T藥)聯(lián)合貝伐單抗,探索化療、免疫聯(lián)合抗血管藥物在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療,設(shè)計(jì)類(lèi)似IMpower150研究,亮點(diǎn)在于以培美曲塞取代紫杉醇,對(duì)ALK陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō)培美化療見(jiàn)效率較高且副反應(yīng)較小,研究結(jié)果值得期待。
 
 
 
4、輪換治療(1項(xiàng))
 
這是第一次在A(yíng)LK臨床試驗(yàn)中引入輪換治療這種全新的治療模式。旨在探索在二代ALK-TKI治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中以洛拉替尼和克唑替尼輪換治療的療效和安全性。具體方案如下:第1周期-誘導(dǎo)期:洛拉替尼×12周,然后克唑替尼×4周。第2周期:洛拉替尼×8周,然后克唑替尼×4周,無(wú)限期重復(fù)直至病情進(jìn)一步惡化或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
 
 
 
個(gè)人認(rèn)為,這個(gè)研究加入克唑替尼輪換的思路主要著眼于A(yíng)LK耐藥機(jī)制的兩個(gè)方面:
 
 
 
(1)抑制MET通路的活性。MET基因改變是ALK重要的耐藥機(jī)制之一。在一項(xiàng)對(duì)經(jīng)靶向治療進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的101份組織樣本和106份血漿樣本的檢測(cè)顯示,MET擴(kuò)增檢出率在腫瘤組織樣本中為13%,血漿樣本中為7.5%,另外還檢出其它MET基因改變?nèi)纾篗ET14外顯子跳躍突變等。采用克唑替尼可以抑制MET通路的活性逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥,延緩其發(fā)展。
 
 
 
(2)1-2代TKI復(fù)敏。洛拉替尼耐藥后部分患者出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥突變,如L1198F單突變或G1202R+L1198F、I1171N+L1198F、C1156Y+L1198F復(fù)合突變等變異,經(jīng)研究顯示,可恢復(fù)對(duì)克唑替尼的敏感性。
 
 
 
5、探索性研究(8項(xiàng))
 
(1)個(gè)體化治療(2項(xiàng))。針對(duì)患者不同的耐藥機(jī)制采取針對(duì)性治療,充分體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正確治療的理念。nct04591431研究采用Foundation One技術(shù)確定患者耐藥機(jī)制,針對(duì)性給予干預(yù)藥物,采取靶向(如阿來(lái)替尼、布加替尼等)、信號(hào)通路抑制劑、免疫抑制劑等單藥或聯(lián)合用藥的治療方案。nct03909971和nct03737994研究根據(jù)活檢中發(fā)現(xiàn)的具體耐藥突變“一對(duì)一定制”ALK-TKIs或化療的方案,如對(duì)ALK G1202R,考慮給予洛拉替尼或布加替尼;對(duì)ALK復(fù)合突變(非 L1198F)給予洛拉替尼;無(wú)ALK突變或MET擴(kuò)增,則考慮培美曲塞/鉑類(lèi)化療或ALK-TKI等。
 
 
 
(2)放療(2項(xiàng))。均針對(duì)寡轉(zhuǎn)移病灶采取SBRT(立體定向體部放療)治療,與標(biāo)準(zhǔn)或TKI治療隨機(jī)對(duì)照。  
 
 
 
(3)針對(duì)腦/腦膜轉(zhuǎn)移的研究(2項(xiàng))。分別為:恩沙替尼在A(yíng)LK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用、洛拉替尼在腦轉(zhuǎn)移和/或顱外無(wú)可測(cè)量病變的腦膜轉(zhuǎn)移患者的研究。  
 
 
 
(4)布加替尼和阿來(lái)替尼頭對(duì)頭研究(1項(xiàng))。這是一項(xiàng)探索布加替尼與阿來(lái)替尼在既往克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的對(duì)照研究(ALTA-3)。布加替尼/阿來(lái)替尼哪家強(qiáng)?通過(guò)這項(xiàng)研究我們可以找到答案。
 
 
 
(5)針對(duì)機(jī)制的研究(1項(xiàng))。分為4個(gè)隊(duì)列,分別是無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的患者接受阿替利珠單抗作為單一治療或聯(lián)合化療,BRAF V600突變、HER2擴(kuò)增、ALK/RET基因重排的患者分別接受威羅菲尼、曲妥珠單抗和阿來(lái)替尼治療。該研究旨在評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性(驅(qū)動(dòng)基因突變的主克隆與亞克?。?duì)療效的影響,異質(zhì)性與cfDNA(游離DNA)/CTCs(循環(huán)腫瘤細(xì)胞)之間的關(guān)系,以開(kāi)發(fā)用于患者選擇和監(jiān)測(cè)的工具。另外,進(jìn)一步了解抗PDL1免疫治療的耐藥機(jī)制,探索可能預(yù)測(cè)阿替利珠單抗療效的基因組和免疫標(biāo)記物,用以指導(dǎo)未來(lái)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
 
 
 
6、抗體偶聯(lián)藥物(5項(xiàng))
 
抗體偶聯(lián)藥物即ADC,由單克隆抗體+化療藥物偶聯(lián)而成。ADC就像“戰(zhàn)略核導(dǎo)彈”,由導(dǎo)彈體(抗體)正確制導(dǎo),到達(dá)目標(biāo)后核彈頭(化療藥)定點(diǎn)爆破,從而對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)“正確打擊”。上述臨床試驗(yàn)中ADC分別為:Cofetuzumab pelidotin、Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399)、U3-1402、Ds-1062a。
 
 
 
①Cofetuzumab pelidotin。這是一項(xiàng)探索Cofetuzumab pelidotin在ptk7表達(dá)的反復(fù)性非小細(xì)胞肺癌患者中有效性和安全性的研究。cofetuzumab pelidotin的結(jié)構(gòu)中包含與auristatin有效負(fù)載連接的靶向PTK7的抗體。PTK7在許多共同的人類(lèi)惡性腫瘤中存在高表達(dá),包括結(jié)腸癌、肺癌、胃癌等。在一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的1期研究(NCT02222922)中,卵巢癌患者的ORR為27%(n=44),非小細(xì)胞肺癌患者為16%(n=25),三陰乳腺癌的患者為21%(n=29)。
 
 
 
②Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399,Teliso-V)。這項(xiàng)Ⅱ期研究探索ABBV-399在經(jīng)治的c-Met+非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用。這是一種抗c-Met單克隆抗體ABT-700和單甲基auristatin E的抗體-藥物偶聯(lián)物。Ⅰ期臨床招募了48名患者(中位年齡,65歲;35.4%非小細(xì)胞肺癌;之前治療的中位線(xiàn)程數(shù)為4種)。在接受Teliso-V 2.4至3.0mg/kg治療的16例c-Met陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中,3例(18.8%; 95%CI,4.1%~45.7%)達(dá)到部分緩解(中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間4.8個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期5.7個(gè)月;95%CI,1.2~15.4個(gè)月)。結(jié)果顯示,Teliso-V單一療法有良好的安全性和耐受性,并且在c-Met陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。
 
 
 
③U3-1402。U3-1402是日本第一三共制藥研發(fā)的靶向HER3的ADC型藥物。這項(xiàng)Ⅰ期研究探索U3-1402在轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌中的治療,允許符合條件的ALK陽(yáng)性患者入組到劑量擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)的EGFR野生型亞組。個(gè)人認(rèn)為ALK陽(yáng)性患者基本不用考慮,因?yàn)樵撍帍乃幬镌O(shè)計(jì)和目前研究結(jié)果看主要靶向EGFR。
 
 
 
2019 WCLC更新了這項(xiàng)臨床研究的結(jié)果,顯示U3-1402能全面對(duì)抗各種類(lèi)型的EGFR-TKI耐藥,疾病控制率接近100%,且對(duì)EGFR-TKI不同耐藥機(jī)制的患者都有效,如常見(jiàn)的C797S、T790M、HER2和CDK4擴(kuò)增都能得到控制。
 
 
 
④DS-1062。兩項(xiàng)研究探索Ds-1062a用于經(jīng)TKI和鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌。Ds-1062a是第一三共開(kāi)發(fā)的一款靶向TROP2分子的ADC藥物。DS-1062=抗TROP2人源化單抗+DXd(拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑)。從目前數(shù)據(jù)加上抗腫瘤的廣譜性,展示出良好的臨床前景。
 
 
 
TROP2(滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2)是一種跨膜糖蛋白,研究發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中高表達(dá)率達(dá)到64%,鱗癌中高達(dá)75%,而且與腫瘤的侵襲性強(qiáng)和生存期短相關(guān)。理論上,針對(duì)該機(jī)制的藥物療效與基因分型無(wú)關(guān),這使得TROP2成為一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。借助DXd ADC專(zhuān)利技術(shù)可以靈活地調(diào)整藥物與抗體的比率DAR(即每個(gè)抗體上能夠搭載DXd分子的數(shù)目),DS-1062的DAR=4,兼顧了療效與安全性。
 
 
 
2020年WCLC年會(huì)更新了DS-1062的Ⅰ期研究結(jié)果(nct03401385)。175例晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌接受了DS-1062單藥三種劑量水平的治療,大多數(shù)患者先前接受過(guò)3種或更多種治療方案,包括TKI(17%)、鉑類(lèi)化療(94%)或免疫治療(84%)。
 
 
 
截止到2020年9月4日,結(jié)果顯示:4mg/kg劑量組:ORR23%,DCR73%,PFS4.3個(gè)月。6mg/kg劑量組:ORR21%,DCR67%,PFS8.2個(gè)月。8mg/kg劑量組:ORR25%,DCR80%,PFS5.4個(gè)月。
 
 
 
主要不良反應(yīng)有惡心、口腔炎、脫發(fā)、乏力、咳嗽等。14例(8%)患者發(fā)生間質(zhì)性肺炎,3級(jí)以上口腔炎和黏膜炎癥發(fā)生比例:4mg/kg劑量組,0%,0%;6mg/kg劑量組,2%,2%;8mg/kg劑量組,3%,5%。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)DS-1062的臨床療效與TROP-2表達(dá)水平有直接相關(guān)。
 
 
 
7、旁路抑制劑單藥治療(3項(xiàng)) 
 
均為SHP2(非受體型酪氨酸磷酸酶-2)抑制劑,分別是:RMC-4630單藥、JAB-3068、TNO155單藥或聯(lián)合egf816(nazartinib)。
 
 
 
SHP2是細(xì)胞中RAS/MAPK通路的重要信號(hào)調(diào)節(jié)分子。許多致癌的基因突變都依賴(lài)SHP2的活性來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),同時(shí)SHP2還是控制細(xì)胞因子產(chǎn)生及免疫細(xì)胞反應(yīng)的重要調(diào)控因子。靶向抑制SHP2可雙管齊下,既減緩癌細(xì)胞生長(zhǎng),同時(shí)也調(diào)節(jié)免疫功能以激活其抗腫瘤作用。
 
 
 
①RMC-4630。這項(xiàng)研究探索對(duì)晚期反復(fù)或難治性實(shí)體瘤患者口服RMC-4630單藥治療,這些實(shí)體瘤具有導(dǎo)致RAS-MAPK通路過(guò)度激活的特定突變/重排。
 
 
 
在2020年國(guó)際肺癌會(huì)議AACR-IASLC上報(bào)告了RMC-4630治療KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期臨床結(jié)果。試驗(yàn)共入組63例之前接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期實(shí)體瘤患者,肺癌共有18例患者可評(píng)估。結(jié)果顯示,接受RMC-4630治療的KRAS突變肺癌患者的疾病控制率(DCR)為67%,KRAS G12C突變肺癌患者的DCR為75%。
 
 
 
②JAB-3068。這項(xiàng)研究旨在評(píng)估JAB-3068在晚期實(shí)體瘤成年患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性的初步證據(jù)。JAB-3068是我國(guó)加科思公司第一個(gè)自主開(kāi)發(fā),也是全球第二個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的高效和高選擇性SHP2抑制劑。
 
 
 
③TNO155。這是一項(xiàng)TNO155單藥和聯(lián)合egf816(nazartinib)在成人腫瘤患者的安全性和耐受性的研究。主要納入晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌、KRAS G12突變非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌(SCC)、頭頸部SCC、黑色素瘤,但不排除在標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展,或目前沒(méi)有有效的標(biāo)準(zhǔn)治療的ALK陽(yáng)性患者。Nazartinib是諾華公司研發(fā)的第三代小分子口服EGFR不可逆抑制劑,目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。類(lèi)似于A(yíng)ZD9291,Nazartinib也是氨基嘧啶結(jié)構(gòu),共價(jià)結(jié)合于EGFR催化域ATP結(jié)合位點(diǎn)邊緣的C797,對(duì)T790M突變有很強(qiáng)抑制活性。
 
 
 
8、免疫治療
 
目前,癌癥免疫療法是第四種最常見(jiàn)的癌癥療法,僅次于傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療(包括分子靶向藥物)。分為四大類(lèi):免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1/PD-L1抗體,CTLA-4抗體等)、腫瘤疫苗、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑以及過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療。
 
 
 
過(guò)繼性免疫細(xì)胞(也稱(chēng)為細(xì)胞免疫)治療,與傳統(tǒng)療法有很大的不同,使用自己的細(xì)胞沒(méi)有明顯副作用,可以與手術(shù)、放療和化療相結(jié)合。最近,研究人員還發(fā)現(xiàn)這些傳統(tǒng)治療手段的效果在很大程度上取決于患者自身的免疫狀態(tài),而預(yù)期免疫細(xì)胞治療也會(huì)增強(qiáng)這三種治療的效果,因而大大提高癌癥患者的生存率。
 
 
 
PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑,如Pembrolizumab(K藥)、Nivolumeb(O藥)、T藥等是目前研究較為廣泛的一類(lèi)免疫治療。研究認(rèn)為,相比其他驅(qū)動(dòng)基因突變,ALK陽(yáng)性患者從免疫治療中獲益較少。2020年CSCO指南表明,EGFR/ALK陽(yáng)性的患者,盡管PD-L1表達(dá)水平可能較高,但單藥免疫治療療效不佳。NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南2021.3版還增加了關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑治療的禁忌癥,其中包括ALK重排等預(yù)測(cè)無(wú)法獲益的癌基因。
 
 
 
因此,免疫治療的聯(lián)合是目前探索的方向。從上述研究設(shè)計(jì)可以看到,PD-1/PD-L1抗體常常與化療、抗血管生成藥物相聯(lián)合以達(dá)到增效的目的,另外,與細(xì)胞療法的雙免疫治療也是研究的熱點(diǎn)。從機(jī)制上,細(xì)胞療法如嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)(CAR-T)以及T細(xì)胞受體(TCR)嵌合型T細(xì)胞(TCR-T)、TIL(腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞)等是把腫瘤的特征“告訴免疫細(xì)胞”,讓它們?nèi)ザㄎ荒[瘤并造成殺傷;免疫檢查點(diǎn)抑制劑是“解除”腫瘤對(duì)免疫的耐受/屏蔽作用,讓免疫細(xì)胞重新認(rèn)識(shí)腫瘤細(xì)胞,而對(duì)腫瘤產(chǎn)生攻擊。聯(lián)合治療可能發(fā)揮更大的作用。
 
 
 
(1)免疫聯(lián)合(6項(xiàng))。聯(lián)合方式分別為:K藥聯(lián)合溶瘤病毒Voyager-V1、K藥聯(lián)合GRN-1201、O藥/K藥聯(lián)合CIMAvax、IMC-C103C單藥/聯(lián)合T藥、特異性自體T細(xì)胞單藥或聯(lián)合K藥、重組EphB4-HSA融合蛋白聯(lián)合K藥。
 
 
 
①K藥聯(lián)合溶瘤病毒Voyager-V1。這是一項(xiàng)K藥聯(lián)合VSV-IFN8-NIS治療難治性非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期研究。溶瘤病毒是一種癌癥免疫治療方法,它利用天然的或是經(jīng)過(guò)基因修飾的病毒制成,這類(lèi)病毒可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性地復(fù)制,并殺死癌癥細(xì)胞,而不傷害正常組織。Voyager-V1是基于Vyriad公司溶瘤水皰性口腔病毒和溶瘤麻疹病毒平臺(tái)開(kāi)發(fā)的主要候選藥物,臨床前研究顯示其能夠在癌細(xì)胞中引起炎癥免疫反應(yīng)。
 
 
 
②K藥聯(lián)合GRN-1201。這是一項(xiàng)探索GRN-1201/sargramostim聯(lián)合K藥治療PD-L1+轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅱ期研究。允許納入在FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)治療后病情進(jìn)展的EGFR或ALK陽(yáng)性患者。GRN-1201是一種基于肽的癌癥疫苗。Sargramostim又名粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子,有助于刺激免疫系統(tǒng),增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)。
 
 
 
③O藥/K藥聯(lián)合CIMAvax。這項(xiàng)I/II期研究探索重組人EGF-rP64K/montanide ISA 51疫苗(CIMAvax)和免疫抑制劑聯(lián)合的最佳劑量和副作用,并觀(guān)察在非小細(xì)胞肺癌或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者的療效。
 
 
 
CIMAvax也稱(chēng)古巴疫苗,是一種治療型疫苗,其作用機(jī)理通過(guò)注射抗EGF的特殊抗體,減弱EGF與癌細(xì)胞表面受體的結(jié)合而阻止癌細(xì)胞磷酸化進(jìn)程,細(xì)胞內(nèi)鏈條被抑制和阻斷。而EGFR未被激活,就阻止了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳輸,癌細(xì)胞內(nèi)部功能被抑制,阻止其繁殖。弱化癌細(xì)胞新生血管機(jī)制,而增強(qiáng)癌細(xì)胞的凋亡速度。簡(jiǎn)言之,CIMAvax疫苗可能有助于減緩和阻止腫瘤生長(zhǎng),幫助患者穩(wěn)定病情,增長(zhǎng)存活時(shí)間。聯(lián)合O藥或K藥可能有更好的效果。
 
 
 
④IMC-C103C單藥/聯(lián)合T藥。該研究探討IMC-C103C(T細(xì)胞重定向劑)單藥/聯(lián)合T藥治療HLA-A*0201陽(yáng)性的晚期MAGE-A4陽(yáng)性癌癥。IMC-C103C是Immunocore公司利用其獨(dú)特技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的一種針對(duì)癌癥的T細(xì)胞受體藥物,是一款靶向黑色素瘤相關(guān)抗原A4(MAGE-A4)的ImmTAC分子。它由親和增強(qiáng)的T細(xì)胞受體和一種靶向CD3的抗體片段兩部分組成,一端可以識(shí)別已經(jīng)確認(rèn)的抗原,另一端可以激活T細(xì)胞表面的CD3受體,這樣,ImmTAC就架起了癌癥細(xì)胞和T細(xì)胞之間的一座橋梁,形成免疫突觸,從而高效、特異性地激活T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。
 
 
 
⑤自體T細(xì)胞單藥或聯(lián)合K藥。這是一項(xiàng)特異性自體T細(xì)胞(GSK33777794)單藥或聯(lián)合K藥治療NY-ESO-1/LAGE-1a陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期研究。Adaptimmune公司開(kāi)發(fā)的NY-ESO靶向T細(xì)胞療法已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格,適應(yīng)癥為軟組織肉瘤。NY-ESO-1和LAGE-1a抗原是在多種腫瘤類(lèi)型中存在的腫瘤相關(guān)蛋白,被認(rèn)為是能夠用于腫瘤免疫治療的理想靶抗原。研究人員認(rèn)為,這種自體基因修飾T細(xì)胞(GSK33777794)有望用于治療具有一定HLA-A表達(dá)的NY-ESO-1/LAGE-1a陽(yáng)性腫瘤。K藥與GSK33777794聯(lián)合使用可能進(jìn)一步改善療效。
 
 
 
⑥重組EphB4-HSA融合蛋白聯(lián)合K藥。這是一項(xiàng)關(guān)于重組EphB4-HSA融合蛋白聯(lián)合K藥在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌或反復(fù)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Ⅱ期研究。重組EphB4-HSA融合蛋白可能通過(guò)阻斷某些細(xì)胞生長(zhǎng)所需的酶來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。K藥可能干擾癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力。兩藥聯(lián)合治療有可能增效。
 
 
 
(2)免疫單藥治療(2項(xiàng))。分別為GEN-011自體過(guò)繼細(xì)胞治療和AST-VAC2疫苗。
 
 
 
①GEN-011自體過(guò)繼細(xì)胞治療。GEN-011是Genocea公司正在開(kāi)發(fā)的一種用于治療成人晚期實(shí)體瘤的研究性、個(gè)性化的新抗原過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法。Genocea開(kāi)發(fā)的專(zhuān)有工具,稱(chēng)為ATLAS™平臺(tái)可用于鑒定出與特異性突變對(duì)應(yīng)的新生抗原,并利用這些抗原刺激患者自身的免疫細(xì)胞,然后篩選出對(duì)這些抗原產(chǎn)生反應(yīng)的T細(xì)胞,并排除抑制性多肽的存在,最后擴(kuò)增這些自體T細(xì)胞回輸給患者,以達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
 
 
 
GEN-011與TIL療法或TCR療法相比,具有以下優(yōu)勢(shì):
 
(a)可能存在較高的免疫原性和療效;
 
(b)不包括抑制性多肽成分;
 
(c)包括多個(gè)抗原特異性T細(xì)胞,可擴(kuò)大抗腫瘤作用并減輕腫瘤逃逸風(fēng)險(xiǎn);
 
(d)使用非工程自體細(xì)胞可以提高安全性、加速生產(chǎn)速度同時(shí)降低成本。
 
 
 
②A(yíng)ST-VAC2疫苗。這是一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的AST-VAC2疫苗的研究(針對(duì)hTERT蛋白的免疫治療)。AST-VAC2是Asterias公司開(kāi)發(fā)的一種同種異體樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤疫苗。樹(shù)突狀細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中的功能是將抗原遞呈給淋巴細(xì)胞,從而激活淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)。hTERT蛋白在大多數(shù)癌癥(包括造血組織和實(shí)體腫瘤)廣泛表達(dá),在延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞的生存期方面有重要作用。研究顯示,hTERT具有免疫原性,被認(rèn)為是可以用于激發(fā)抗腫瘤免疫的通用腫瘤相關(guān)抗原。因此,AST-VAC2疫苗具有廣譜性的潛質(zhì),可能用于多種類(lèi)型癌癥的治療。
 
 
 
除了以上臨床試驗(yàn)透露出的信息,在A(yíng)LK陽(yáng)性患者的免疫治療方面,經(jīng)臨床前和臨床研究,目前研究人員在A(yíng)LK抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體[如:洛拉替尼/Avelumab(NCT02584634)、阿來(lái)替尼/T藥(NCT02013219)]、ALK新抗原和ALK疫苗、針對(duì)ALK的CAR-T細(xì)胞治療等方面也已經(jīng)取得了一些進(jìn)展(詳見(jiàn)將于近期發(fā)表的《ALK陽(yáng)性相關(guān)癌癥的免疫治療進(jìn)展》一文),可以預(yù)見(jiàn)的是,這些前沿的研究將逐步轉(zhuǎn)化為臨床。
 
 
 
總結(jié)和展望
 
 
 
ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌耐藥機(jī)制的復(fù)雜性常常導(dǎo)致現(xiàn)有靶點(diǎn)抑制劑的失效,使得疾病出現(xiàn)進(jìn)展,因而以指南、專(zhuān)家共識(shí)為基礎(chǔ),將正確治療(如針對(duì)耐藥機(jī)制、耐藥突變給予治療,研發(fā)靶向腫瘤細(xì)胞的ADC等藥物,及適合ALK陽(yáng)性患者的免疫治療等)和聯(lián)合治療(如聯(lián)合旁路抑制劑、抗血管生成藥物、以傳統(tǒng)化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合等)相結(jié)合、不斷研發(fā)新一代ALK抑制劑、合理安排用藥方案、適時(shí)采取局部治療等策略以延緩耐藥的產(chǎn)生顯得十分重要。以上針對(duì)ALK陽(yáng)性癌癥二線(xiàn)及后線(xiàn)治療的一系列臨床研究體現(xiàn)了在腫瘤專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域綜合治療、全程管理的理念和方向。
 
 
 
2021年是值得期待的一年,除了以上臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步推進(jìn),以下可能是新的熱點(diǎn):
 
 
 
1、ALK新一代靶向藥TPX-0131。Turning Point Therapeutics公司將在今年第一季度提交該藥的新藥臨床申請(qǐng)。TPX-0131可抑制包括洛拉替尼在內(nèi)的多種ALK-TKI引起的耐藥突變,經(jīng)臨床前研究顯示,TPX-0131對(duì)臨床上多種難治性復(fù)合突變(G1202R+L1196M、G1202R+L1198F、G1202R+C1156Y、L1196M+L1198F)和G1202R單一突變均具有明確的抗腫瘤活性,有望作為ALK-TKI的4代藥研發(fā)。
 
 
 
2、ALK相關(guān)免疫研究進(jìn)一步深入。如:ALK新抗原、ALK疫苗等。
 
 
 
3、聯(lián)合治療開(kāi)拓新的模式。據(jù)悉,中國(guó)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院將在今年開(kāi)展西達(dá)本胺(去乙?;敢种苿?聯(lián)合信迪利單抗(PD-1抑制劑)治療晚期難治性非小細(xì)胞肺癌的前瞻性、多隊(duì)列Ib/II期臨床研究,其中一個(gè)隊(duì)列將納入在標(biāo)準(zhǔn)靶向治療進(jìn)展后(既往未接受化療或免疫治療)的ALK陽(yáng)性患者。
 
 
 
“道阻且長(zhǎng),行則將至。行而不輟,未來(lái)可期”,衷心希望ALK臨床試驗(yàn)取得成功,更多新藥、新的治療方法能造福廣大患者。
 
 
 
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