【佳學(xué)基因檢測】高血壓高效用藥基因檢測之鈣通道阻滯劑

高血壓基因檢測導(dǎo)讀：

為了幫助理解，佳學(xué)首先給出一些常見的鈣通道阻滯劑高血壓藥物：

氨氯地平（Amlodipine）：常用于治療高血壓和冠心病，屬于有效鈣通道阻滯劑。

硝苯地平（Nifedipine）：可作為鈣通道阻滯劑的短效制劑使用，也可用于有效治療。

維拉帕米（Verapamil）：除了用于治療高血壓，還可以用于治療心律失常和心絞痛。

地爾硫?（Diltiazem）：常用于治療高血壓和心絞痛，也可用于治療心律失常。

這些藥物通過阻斷細(xì)胞膜上的鈣離子通道，減少鈣離子進(jìn)入心臟和血管平滑肌細(xì)胞，從而放松血管和降低血壓。請注意，具體的藥物選擇和使用方法應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況來確定。

高血壓及其藥物控制基因檢測

高血壓是全球死亡的主要原因之一，并且在過去二十年間其患病率大幅增加（GBD 2015）。在基于人群的ARIC（動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)與社區(qū)）研究中，高血壓與冠心病、中風(fēng)、心力衰竭和終末期腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；其中25％的心血管事件與高血壓有關(guān)?？垢哐獕褐委熞呀?jīng)被證明在降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面具有益處。降壓藥物治療包括一線藥物，如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）和鈣通道阻滯劑（CCBs），以及非一線藥物，如β受體阻滯劑和α受體阻滯劑。

為什么要做高血壓安全用藥基因檢測？

不同類別的降壓藥物具有不同的作用機(jī)制。佳學(xué)基因檢測的分析研究表明，對(duì)于相同的降壓幅度，利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE抑制劑）、血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑（CCBs）等所有主要降壓藥物類別對(duì)冠心病和中風(fēng)的減少效果相似（Law 2009）。根據(jù)2017年ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA成人高血壓預(yù)防、檢測、評(píng)估和管理指南的系統(tǒng)綜述，與其他降壓藥物類別相比，噻嗪類利尿劑與許多心血管結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)。CCBs在Thomopoulos的回顧性研究中與利尿劑、ACE抑制劑和ARBs相比，顯著增加了充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。先前的回顧性研究得出結(jié)論，與CCBs相比，β受體阻滯劑對(duì)總體心血管事件的減少高效較低。

全因死亡率分析

鈣通道阻滯劑對(duì)于任何其他評(píng)估的藥物相比，在任何原因的死亡風(fēng)險(xiǎn)方面并沒有顯著差異：與利尿劑相比（5個(gè)試驗(yàn)，35,057名參與者：風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為0.98，95%置信區(qū)間（CI）為0.92到1.04，I2 = 0%，中等確證性證據(jù)）；與β受體阻滯劑相比（4個(gè)試驗(yàn)，44,825名參與者：RR為0.94，95% CI為0.88到1.00，P = 0.54，I2 = 0%，中等確證性證據(jù)）；與利尿劑和β受體阻滯劑相比（3個(gè)試驗(yàn)，31,892名參與者：RR為1.03，95% CI為0.94到1.12，I2 = 0%，中等確證性證據(jù)）；與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比（7個(gè)試驗(yàn)，27,999名參與者：RR為0.97，95% CI為0.91到1.03，I2 = 0%，低確證性證據(jù)）；與血管緊張素受體拮抗劑相比（6個(gè)試驗(yàn)，25,611名參與者：RR為1.00，95% CI為0.92到1.08，I2 = 0%，中等確證性證據(jù)）。

非致死性和致死性心肌梗死（MI）以及突發(fā)性或迅速死亡

鈣通道阻滯劑對(duì)于心肌梗死的影響與利尿劑相比沒有顯著差異（5個(gè)試驗(yàn)，34,072名參與者：風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為1.00，95%置信區(qū)間（CI）為0.92到1.08，I2 = 0%，中等確證性證據(jù)）；與β受體阻滯劑相比（3個(gè)試驗(yàn)，22,249名參與者：RR為0.90，95% CI為0.79到1.02，I2 = 0%，中等確證性證據(jù)）；與利尿劑和β受體阻滯劑相比（3個(gè)試驗(yàn)，31,892名參與者：RR為1.05，95% CI為0.93到1.19，I2 = 72%，中等確證性證據(jù)）；與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比（7個(gè)試驗(yàn)，27,999名參與者：RR為1.05，95% CI為0.97到1.14，I2 = 66%，低確證性證據(jù)）。與血管緊張素受體拮抗劑相比，心肌梗死的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較低（P = 0.004）（6個(gè)試驗(yàn)，25,611名參與者：RR為0.82，95% CI為0.72到0.94，I2 = 0%，中等確證性證據(jù)）。

高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測在比較鈣通道阻滯劑與利尿劑和β受體阻滯劑（I2 = 72%，P = 0.03）以及鈣通道阻滯劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（I2 = 66%，P = 0.007）之間的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。異質(zhì)性的可能解釋之一是每個(gè)試驗(yàn)中研究的鈣通道阻滯劑類型不同。涉及利尿劑和β受體阻滯劑的三個(gè)試驗(yàn)分別研究了一個(gè)芳基胺衍生物（維拉帕米，CONVINCE）、一個(gè)苯并噻吩類衍生物（地爾硫卓，NORDIL）和一個(gè)二氫吡啶類衍生物（非洛地平，STOP‐Hypertension‐2）。另一個(gè)可能的解釋是參與者的差異。在CONVINCE試驗(yàn)中，納入了被診斷為高血壓且具有一項(xiàng)或多項(xiàng)額外心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的參與者，而其他兩個(gè)試驗(yàn)中納入的參與者沒有額外的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素。涉及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的七個(gè)試驗(yàn)中，有六個(gè)研究了二氫吡啶類藥物，其中三個(gè)給予了氨氯地平（AASK；ALLHAT；FACET），兩個(gè)給予了非洛地平（STOP‐Hypertension‐2）或尼索地平（ABCD），一個(gè)給予了硝苯地平（J‐MIC（B））。其中一個(gè)研究沒有描述所使用的具體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣通道阻滯劑（HOMED‐BP）。對(duì)比較氨氯地平和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的試驗(yàn)，匯總的風(fēng)險(xiǎn)比為1.00（95% CI為0.91到1.10，I2 = 0%，低確證性證據(jù)）。

中風(fēng)（非致命性和致命性中風(fēng)）

CCB組與利尿劑組之間的中風(fēng)發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（涉及34072名參與者的5個(gè)試驗(yàn)：風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為0.94，95%置信區(qū)間（CI）為0.84至1.05，I2 = 0%，中等確證性證據(jù)），CCB組與利尿劑和β受體阻滯劑組之間的中風(fēng)發(fā)生率也沒有顯著差異（涉及31892名參與者的3個(gè)試驗(yàn)：RR為0.92，95% CI為0.81至1.03，I2 = 55%，中等確證性證據(jù)）。使用CCB治療的高血壓患者比使用β受體阻滯劑（涉及22249名參與者的3個(gè)試驗(yàn)：RR為0.77，95% CI為0.67至0.88，I2 = 0%，中等確證性證據(jù)）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（涉及27999名參與者的7個(gè)試驗(yàn)：RR為0.90，95% CI為0.81至0.99，I2 = 28%，低確證性證據(jù)）治療的風(fēng)險(xiǎn)降低。在CCB組和ARB組之間沒有中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)差異（涉及25611名參與者的6個(gè)試驗(yàn)：RR為0.87，95% CI為0.76至1.00，p = 0.05，I2 = 15%，中等確證性證據(jù)）（分析3.1），但與ARB相比，氨氯地平的中風(fēng)發(fā)生率較低（涉及23265名參與者的5個(gè)試驗(yàn)：RR為0.85，95% CI為0.74至0.98，I2 = 0%）。

CCB與利尿劑和β受體阻滯劑比較的試驗(yàn)之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2 = 55%，P = 0.11），可能與CCB的類型有關(guān)，與前文中MI結(jié)果的描述類似。異質(zhì)性的解釋可能是每個(gè)試驗(yàn)中研究的CCB類型和納入標(biāo)準(zhǔn)不同。對(duì)于比較CCB和ARB的試驗(yàn)，有一個(gè)試驗(yàn)沒有描述具體使用的CCB（HOMED‐BP），而其他六個(gè)試驗(yàn)中，有五個(gè)試驗(yàn)給予了患者氨氯地平（CASE‐J；IDNT；NAGOYA；VALUE；VART）。比較氨氯地平和ARB的試驗(yàn)的匯總RR為0.85（95% CI為0.74至0.98，I2 = 0%）。

充血性心力衰竭在CCB組與β受體阻滯劑組之間發(fā)展充血性心力衰竭的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（涉及19915名參與者的2個(gè)試驗(yàn)：風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為0.83，95% CI為0.67至1.04，I2 = 0%，低確證性證據(jù)），在CCB組與利尿劑和β受體阻滯劑組之間也沒有顯著差異（涉及31892名參與者的3個(gè)試驗(yàn)：RR為1.15，95% CI為0.99至1.33，I2 = 0%，低確證性證據(jù)）。然而，與接受利尿劑（涉及34072名參與者的5個(gè)試驗(yàn)：RR為1.37，95% CI為1.25至1.51，I2 = 17%，中等確證性證據(jù)）、ACE抑制劑（涉及25276名參與者的5個(gè)試驗(yàn)：RR為1.16，95% CI為1.06至1.28，I2 = 0%，低確證性證據(jù)）和ARB（涉及23265名參與者的5個(gè)試驗(yàn)：RR為1.20，95% CI為1.06至1.36，I2 = 66%，低確證性證據(jù)）的患者相比，使用CCB的患者發(fā)展充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。

五個(gè)比較CCB與ARB的試驗(yàn)之間的異質(zhì)性可能是由于納入?yún)⑴c者的不同納入標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致的：IDNT試驗(yàn)納入了2型糖尿病腎病的高血壓患者，NAGOYA試驗(yàn)納入了葡萄糖不耐受的高血壓患者，而VALUE、CASE‐J和VART試驗(yàn)只要求參與者患有高血壓和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。IDNT中的糖尿病腎病患者（RR為1.58，95% CI為1.17至2.14）和NAGOYA中的葡萄糖不耐受患者（RR為5.00，95% CI為1.46至17.18）與接受ARB治療的患者相比，CCB治療的患者中充血性心力衰竭事件明顯增加。

心血管病死亡率

高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測添加了心血管疾病導(dǎo)致的死亡作為補(bǔ)充結(jié)果，這與已發(fā)表的方案不同，因?yàn)楦哐獕河盟幹笇?dǎo)基因檢測認(rèn)為這是重要的，并且大多數(shù)納入試驗(yàn)中都有報(bào)告。

高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測發(fā)現(xiàn)與β受體阻滯劑組相比，CCB組的心血管病死亡率僅略低（4個(gè)試驗(yàn)，共44,825名參與者：RR為0.90，95% CI為0.81至0.99，I2 = 62%；低可信度證據(jù)）。CCB對(duì)心血管病死亡率的影響與利尿劑（4個(gè)試驗(yàn)，共32,721名參與者：RR為1.02，95% CI為0.93至1.12，I2 = 0%；中等可信度證據(jù)）、利尿劑和β受體阻滯劑（3個(gè)試驗(yàn)，共31,892名參與者：RR為1.04，95% CI為0.92至1.18，I2 = 0%）、ACE抑制劑（6個(gè)試驗(yàn)，共27,619名參與者：RR為0.98，95% CI為0.89至1.07，I2 = 0%；中等可信度證據(jù)）或ARBs（3個(gè)試驗(yàn)，共4,642名參與者：RR為0.79，95% CI為0.54至1.15，I2 = 0%；中等可信度證據(jù)）的差異不顯著。

β受體阻滯劑試驗(yàn)中的異質(zhì)性（I2 = 62%，P = 0.05）可能可以通過評(píng)估的不同類型的CCBs加以解釋：INVEST試驗(yàn)中使用了非二氫吡啶類藥物（維拉帕米），而其他三個(gè)試驗(yàn)中使用了二氫吡啶類藥物（AASK和ASCOT-BPLA試驗(yàn)中的氨氯地平以及ELSA試驗(yàn)中的拉西地平）。在排除INVEST試驗(yàn)后，合并RR為0.77（95% CI為0.66至0.90，I2 = 0%），仍然顯示CCB組心血管病死亡率顯著降低。

與β受體阻滯劑相比，鈣通道阻滯劑顯著降低了重大心血管事件（22,249名參與者的3個(gè)試驗(yàn)：風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為0.84，95%置信區(qū)間（CI）為0.77至0.92，I2 = 0%）。相反，與利尿劑相比，鈣通道阻滯劑可能會(huì)增加重大心血管事件（33,643名參與者的4個(gè)試驗(yàn)：RR為1.05，95% CI為1.00至1.09，I2 = 0%，P = 0.03）。在與利尿劑或β受體阻滯劑（21,011名參與者的2個(gè)試驗(yàn)：RR為1.02，95% CI為0.95至1.10，I2 = 0%）、與ACE抑制劑（25,186名參與者的5個(gè)試驗(yàn)：RR為0.98，95% CI為0.94至1.02，I2 = 45%）或與ARBs（6,874名參與者的3個(gè)試驗(yàn)：RR為0.97，95% CI為0.78至1.22，I2 = 32%）進(jìn)行比較時(shí)，總的重大心血管事件沒有顯著差異。

FACET試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量較差可能是解釋比較鈣通道阻滯劑與ACE抑制劑的五個(gè)試驗(yàn)之間異質(zhì)性的原因。高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測通過排除FACET試驗(yàn)進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果保持不變（參與者為24,806名的4個(gè)試驗(yàn)：RR為0.98，95% CI為0.94至1.02，I2 = 0%）。

收縮壓和舒張壓降低采用加權(quán)均值差方法和固定效應(yīng)模型分析，高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測發(fā)現(xiàn)鈣通道阻滯劑組的平均收縮壓降低值比利尿藥治療組低0.81 mmHg（95% CI為0.56至1.06），比利尿藥和β受體阻滯劑治療組低3.00 mmHg（95% CI為2.59至3.41）。鈣通道阻滯劑組的平均收縮壓降低值比ACE抑制劑組高1.11 mmHg（95% CI為-1.40至-0.82），比ARBs組高2.10 mmHg（95% CI為-2.46至-1.74）。鈣通道阻滯劑組與β受體阻滯劑組之間沒有顯著差異（P = 0.38），與α1受體拮抗劑組之間也沒有顯著差異（P = 0.27）。

對(duì)于舒張壓，鈣通道阻滯劑組的平均降低值比利尿藥組高-0.68 mmHg（95% CI為-0.84至-0.52），比ACE抑制劑組高-0.63 mmHg（95% CI為-0.81至-0.44），比ARBs組高-1.70 mmHg（95% CI為-1.91至-1.49），比α1受體拮抗劑組高-1.20 mmHg（95% CI為-2.39至-0.01）。鈣通道阻滯劑組與β受體阻滯劑組之間的平均舒張壓變化沒有顯著差異。

在對(duì)比鈣通道阻滯劑與ACE抑制劑降低收縮壓效果的四項(xiàng)試驗(yàn)中存在異質(zhì)性（I2為85%），然而在對(duì)比二者對(duì)舒張壓降低效果的相同比較中，沒有異質(zhì)性存在。異質(zhì)性很可能是由于FACET試驗(yàn)的研究方法質(zhì)量較差所導(dǎo)致的。進(jìn)行了不包括FACET試驗(yàn)的敏感性分析后，收縮壓和舒張壓的均值差異分別為-1.00（95% CI為-1.29至-0.70）和-0.62（95% CI為-0.81至-0.44），且結(jié)果呈同質(zhì)性顯著差異。

高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測對(duì)鈣通道抑制劑藥物的整體評(píng)價(jià)

經(jīng)過根據(jù)本次綜述的協(xié)議進(jìn)行系統(tǒng)搜索和選擇過程，高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測納入了23個(gè)RCT，共計(jì)153,849名高血壓患者，評(píng)估了心血管結(jié)局或血壓變化，或兩者兼而有之。從患者的角度來看，賊重要的結(jié)果是總體全因死亡率和重大心血管事件。后者是重要的，因?yàn)樗侵酗L(fēng)、心肌梗死和充血性心力衰竭這些單獨(dú)結(jié)果的綜合指標(biāo)。對(duì)于總體死亡率，一線鈣通道阻滯劑與其他任何類別的降壓藥物之間沒有顯著差異。在這次更新中，并未納入比較鈣通道阻滯劑與貝他受體阻滯劑或利尿劑的新試驗(yàn)，因此這些比較的結(jié)果與綜述的先進(jìn)個(gè)版本一致。一線鈣通道阻滯劑與貝他受體阻滯劑相比降低了重大心血管事件的發(fā)生（中等確定性證據(jù)），而與利尿劑相比增加了重大心血管事件的發(fā)生（中等確定性證據(jù)）。鈣通道阻滯劑與貝他受體阻滯劑相比減少重大心血管事件的結(jié)果可以解釋為中風(fēng)（中等確定性證據(jù)）和心血管死亡（低確定性證據(jù)）的顯著減少。而鈣通道阻滯劑與利尿劑相比增加重大心血管事件的原因是充血性心力衰竭事件的增加（中等確定性證據(jù)）。針對(duì)鈣通道阻滯劑與ACE抑制劑（低確定性證據(jù)）和ARBs（低確定性證據(jù)）的比較結(jié)果顯示，一線鈣通道阻滯劑與充血性心力衰竭的發(fā)生增加是穩(wěn)固的，這是在本次更新中納入了更多的RCT后得出的結(jié)論。其他顯著差異包括一線鈣通道阻滯劑比ACE抑制劑減少中風(fēng)（低確定性證據(jù)）和比ARBs減少心肌梗死（中等確定性證據(jù)）。隨著納入新的比較鈣通道阻滯劑與ARBs的研究，鈣通道阻滯劑在降低中風(fēng)方面的優(yōu)勢不再存在（表1；表2；表3；表4），但在匯總分析中，與ARBs相比，氨氯地平的中風(fēng)發(fā)生率較低。

所有納入試驗(yàn)的所有治療組的血壓均有下降，但平均血壓降低程度有所不同。一線鈣通道阻滯劑為基礎(chǔ)的治療方案降低的收縮壓比一線利尿劑為基礎(chǔ)的方案和傳統(tǒng)治療為基礎(chǔ)的方案要少。相反，一線鈣通道阻滯劑降低舒張壓的效果優(yōu)于利尿劑為基礎(chǔ)的方案。一線鈣通道阻滯劑還降低了收縮壓和舒張壓，這可能部分解釋了中風(fēng)結(jié)果的差異。