【佳學(xué)基因檢測(cè)】VKORC1基因檢測(cè)結(jié)果如何指導(dǎo)華法林WARFARIN的使用？

藥物指導(dǎo)基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

華法林的劑量控制是抗凝治療中需要考慮的一個(gè)主要因素，維生素 K 解毒劑可逆轉(zhuǎn)過(guò)量服用。 改善劑量管理和解毒功效需要對(duì)機(jī)理的理解。 《VKORC1基因檢測(cè)結(jié)果如何指導(dǎo)華法林WARFARIN的使用》發(fā)現(xiàn)華法林劑量的主要預(yù)測(cè)因子 SNP -1639 G>A 的影響遵循華法林 50% 抑制濃度隨維生素 K 環(huán)氧還原酶 (VKORC1) 細(xì)胞水平降低的一般相關(guān)性，表明化學(xué)計(jì)量抑制。 抑制動(dòng)力學(xué)的表征需要使用微粒體 VKORC1 和天然還原劑谷胱甘肽，從而在體外實(shí)現(xiàn)有效的華法林抑制。 動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可以用 Morrison 方程擬合，給出納摩爾抑制常數(shù)并證明華法林是一種緊密結(jié)合抑制劑。 然而，隨著維生素 K 的增加，華法林從純化的 VKORC1-華法林復(fù)合物中釋放出來(lái)，表明存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 競(jìng)爭(zhēng)也發(fā)生在細(xì)胞中，導(dǎo)致挽救 VKORC1 活性，增強(qiáng)維生素 K 的解毒作用。基因解碼表明，華法林是一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可緊密結(jié)合 VKORC1 并在化學(xué)計(jì)量 (1:1) 濃度下抑制，同時(shí)超過(guò) VKORC1 水平導(dǎo)致華法林過(guò)量。 因此，華法林劑量控制應(yīng)以VKORC1水平作為主要指標(biāo)，并可根據(jù)其與華法林的競(jìng)爭(zhēng)設(shè)計(jì)改進(jìn)的解毒劑。

VKORC1的基因型與法華林使用過(guò)程的個(gè)性化改變

VKORC1編碼維生素K-氧還蛋白還原酶蛋白，是華法林的靶標(biāo)酶。VKORC1催化維生素K-氧還蛋白轉(zhuǎn)化為維生素K，這是維生素K循環(huán)的限速步驟。一種常見(jiàn)的非編碼變異（-1639G>A，rs9923**1）與華法林敏感性和劑量要求降低顯著相關(guān)，因?yàn)?1639A攜帶者需要比-1639G攜帶者更低的初始華法林劑量。-1639G>A多態(tài)性改變了VKORC1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)降低。將其他常見(jiàn)的VKORC1 SNPs或單倍型包含在劑量算法中不會(huì)進(jìn)一步改善華法林劑量預(yù)測(cè)。

−1639G>A 等位基因頻率在不同種族群體之間存在差異，這是白人、黑人和亞洲人平均劑量需求產(chǎn)生的主要原因差異。 幾種罕見(jiàn)的非同義 VKORC1 變異賦予華法林抗性，從而需要更高劑量需求。

法華林用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)注意事項(xiàng)

大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室在基因檢測(cè)報(bào)告里使用星號(hào) (*) 等位基因命名法來(lái)說(shuō)明受檢者體內(nèi)的 CYP2C9 基因型，并可能提供對(duì)患者預(yù)測(cè)的代謝表型的解釋。 *2 和 *3 以外的等位基因可能不會(huì)被測(cè)試，這會(huì)影響基于基因型的劑量預(yù)測(cè)的正確性，這對(duì)于更常攜帶其他 CYP2C9 變異等位基因的人尤其重要。 VKORC1 通常由 −1639G>A（或關(guān)聯(lián)的 1173C>T）基因型報(bào)告，并伴有對(duì)華法林敏感性的解釋。 值得注意的是，大多數(shù)商業(yè)基因分型平臺(tái)未檢測(cè)到可能影響戰(zhàn)法林劑量的罕見(jiàn) CYP2C9 和 VKORC1 變體。用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)三級(jí)評(píng)級(jí)系統(tǒng)，其中 A 評(píng)級(jí)為強(qiáng)； B、適中； 和 C，可選的。其依據(jù)是經(jīng)過(guò)評(píng)估的臨床研究證據(jù)。 此處包含的基于基因型的劑量建議被評(píng)為 A 級(jí)或強(qiáng)級(jí)，這些建議來(lái)自大量觀察性研究和一些前瞻性研究，這些研究表明通過(guò)使用遺傳和臨床信息能夠更正確地確定穩(wěn)定的治療性華法林劑量需求。

用藥指導(dǎo)基因解碼開(kāi)發(fā)了使用遺傳和非遺傳因素來(lái)預(yù)測(cè)華法林劑量的華法林劑量算法。兩種算法在估計(jì)不同種族人群的穩(wěn)定華法林劑量方面表現(xiàn)良好；這些算法是使用超過(guò) 5,000 名受試者創(chuàng)建的。 使用基因檢測(cè)結(jié)果的劑量算法在劑量預(yù)測(cè)方面優(yōu)于非遺傳臨床算法和固定劑量方法。 遺傳學(xué)對(duì)華法林劑量的最大好處可能是需要低于 21 毫克/周或高于 49 毫克/周的患者（占所有患者的 40% 以上）。 與 FDA 批準(zhǔn)的華法林標(biāo)簽表相比，基于遺傳學(xué)的算法也能更好地預(yù)測(cè)華法林劑量。因此，建議盡可能使用基于藥物基因組學(xué)算法的劑量，盡管如果沒(méi)有電子方式進(jìn)行此類(lèi)劑量，則基于表格的劑量 建議的給藥方法。 顯示了 VKORC1 基因型的劑量范圍和 FDA 表格和算法的劑量建議/預(yù)測(cè)范圍。 

華法林劑量使用的基因信息算法

基于遺傳藥理學(xué)算法的華法林劑量估計(jì)華法林預(yù)期穩(wěn)定劑量的最佳方法是使用 http://www.warfarindosing.org 上提供的算法（提供兩種高性能算法）。 International Warfarin Pharmacogenetics Consortium 發(fā)布的劑量算法也在網(wǎng)上發(fā)布。 這兩種算法提供了非常相似的劑量建議。 這些算法計(jì)算預(yù)期的穩(wěn)定每日華法林劑量，正確到小數(shù)點(diǎn)后一位，然后臨床醫(yī)生必須開(kāi)一個(gè)方案（例如，估計(jì) 4.3 毫克/天可能是 除每周兩天 5 毫克外，每日 4 毫克）

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