【佳學基因解碼】激素受體陽性乳腺癌患者的基因檢測與診斷治療方案

基因解碼導讀：在乳腺癌患者通過影像確診后，首先需要做的診斷就是需要明確腫瘤組織是否表達雌激素、孕激素受體以的人表皮生長因子2受體。腫瘤細胞受體上是否表達激素受體，從一個方面決定患者的治療和用藥方案。盡管，對于腫瘤患者，佳學基因推薦一個相對更多的腫瘤致病基因分析方案。明確腫瘤細胞類型，也可以選擇和使用更為經(jīng)濟適用的基因檢測，使得診斷和治療更為經(jīng)濟高效。
 

化療和內(nèi)分泌治療是雌激素受體和（或）孕激素受體陽性乳腺癌治療的主要手段。腫瘤 負荷因素、多基因標記物檢測、腫瘤分子分型可用于指導乳腺癌患者是否需要化療。不同內(nèi)分泌治療策 略各有自身價值，不能相互取代。臨床實踐中應(yīng)對 ＬｕｍｉｎａｌＡ型和 ＬｕｍｉｎａｌＢ型兩種不同類型乳腺癌提供個體化治療。
 

所謂激素受體陽性是指雌激素受體（Estrogen Receptor,ER）和（或）孕激素受體（Progesterone Receptor)陽性，而ER陽性患者又可分為LuminalA、B兩個亞型。激素受體陽性患者都有接受輔助內(nèi)分泌治療的條件，可以從內(nèi)分泌治療中獲益。2007年St Gallen共識上有關(guān)內(nèi)分泌治療敏感的明確釋義是指ER和PR高表達、人表皮生長因子受體２（HER-2）低表達、尿激酶纖溶酶原激活劑(uPA)低表 達［１］ 。如今，乳腺癌患者最佳治療手段的選擇依然面臨很大的挑戰(zhàn)。

１　激素受體陽性乳腺癌化療時機的選擇

化療適應(yīng)證與內(nèi)分泌治療敏感反相關(guān)，即腫瘤對內(nèi)分泌治療越不敏感，越有化療的必要。對于激素受體陽性的低危乳腺癌患者是否需要化療一直存在爭議。而腫瘤負荷因素、多基因標記物檢測、腫瘤分子分型等可用于指導乳腺癌患者是否需要化療。

1.1 腫瘤負荷因素

腫瘤的生物學特性、腫瘤大小及淋巴結(jié)狀況等對于指導激素受體陽性乳腺癌患者的化療很有幫助。 高腫瘤負荷因素包括腫瘤直徑大于5cm、廣泛的癌旁組織或血管浸潤、有４個以上陽性淋巴結(jié)［２］ 。 ATAC試驗清晰地顯示腫瘤負荷的重要作用，該試驗用于評估接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者遠處轉(zhuǎn)移反復風險情況。結(jié)果顯示有３個及以下陽性淋巴結(jié)的激素受體陽性的低反復風險的患者預(yù)后較好，而有４個及以上陽性淋巴結(jié)的激素受體陽性的低反復風險的患者預(yù)后差，二組比較差異具有統(tǒng)計學意義。由此可見腫瘤負荷對于指導激素受體陽性乳腺癌患者的化療具有重要作用［３］ 。一個有關(guān)早期乳腺癌基因表達譜的大樣本Meta分析研究納入腫瘤負荷這一變量，認為腫瘤大小與淋巴結(jié)分期是高效的預(yù)后因子［４-５］ 。

1.２　多基因標記檢測

２００９年St.Gallen會議專家組推薦對于那些已經(jīng)考慮到腫瘤負荷因素，仍然不能決定是否化療的個體患者應(yīng)檢測多基因標記［２］ 。多基因標記預(yù)測價值來自于兩個很重要的臨床試驗：TAILORx試驗和 MINDACT試驗。TALORx試驗主要觀察化療對于具有中等反復風險的腫瘤患者的作用，MINDACT試驗主要顯示 ７０-基因標記檢測的安全性。研究發(fā)現(xiàn)那些具有擴增特性的基因有很強的預(yù)后指導價值，這些預(yù)后標志物大多限于ER陽性的低反復風險的患者［６］ 。SWOG將ER陽性、淋巴結(jié)陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機分為化療組和未化療組，觀察三苯氧胺聯(lián)合CAF（環(huán)磷酰胺、 阿霉素和 ５-氟尿嘧啶）方案化療后患者的獲益狀況，并對適合檢測腫瘤亞型的人群進行回顧性分析。結(jié)果顯示21-基因反復風險評分是較有力的預(yù)后因子，單獨行三苯氧胺治療的患者10年無瘤生存率為６０％，提示這些ER陽性的低反復風險患者沒有從化療中獲益［７］ 。

1.3　分子分型

不同分子亞型的乳腺癌患者化療獲益程度不同。 根據(jù)不同分子亞型和基因表達擴增指數(shù)，HER-2(+)和三陰乳腺癌［ER(-)，PR(-)，HER-2(-)］屬于高擴增腫瘤，具有高反復風險評分。ＥＲ（＋）乳腺癌 基因分型包括Luminal A、B型，Luminal A型標志物表達特點是ER(+)或PR(+)，HER-2（-），Ki-67 低表達。Luminal B型標志物表達特點為：ER(+)和（或）PR(+)，HER-2（+），Ki-67高表達。Luminal A型擴增基因簇低表達，對內(nèi)分泌激素治療敏感，對化療不敏感，化療獲益少，可不化療；Luinal B型擴增基因簇高表達，化療可以獲益。這一分型在臨床實踐和科研中具有重要作用。目前已有用Ki-67與腫瘤分級用來區(qū)分兩種類型疾病，但仍需進一步研究。 更好的標志物如替代組織學分級的多基因標記物基因組分級指數(shù)是未來研究的方向［８］ 。Loi等［９］發(fā)現(xiàn)基因組分級指數(shù)可清晰地區(qū)分Luminal A型（低基因組分級指數(shù)）和 B型（高基因組分級指數(shù)）腫瘤。

２　有效的內(nèi)分泌治療策略的選擇

目前有４種不同的治療策略：三苯氧胺與芳香化酶抑制劑（Aromatase Inhibitor，AI）比較策略；三苯氧胺轉(zhuǎn)換到AI策略（2-3年后）；三苯氧胺轉(zhuǎn)換到AI策略（５年后）；AI轉(zhuǎn)換到三苯氧胺策略。從ATAC和 BIG1-98試驗數(shù)據(jù)聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，AI治療組與三苯氧胺組比較有較低的乳腺癌相關(guān)事件發(fā)生，但死亡率無差別［１０］ 。另一個聯(lián)合分析來自藥物轉(zhuǎn)換試驗， 包括IES（組間伊西美坦研究）、奧地利乳腺結(jié)腸癌Ⅷ 研究組試驗、意大利三苯氧胺-阿那曲唑試驗。通過分析發(fā)現(xiàn)AI治療組乳腺癌相關(guān)事件發(fā)生率和死亡率明顯降低［１０］ 。BIG1-９８研究用創(chuàng)新、復雜的設(shè)計比較了三苯氧胺與來曲唑治療上的差異，其新穎之處在于服用三苯氧胺患者一旦Ⅰ期試驗出現(xiàn)結(jié)果即改服來曲唑［１１］ 。AI序貫其他藥物治療策略中，通過比較來曲唑與三苯氧胺序貫來曲唑分析發(fā)現(xiàn)來曲唑治療組有優(yōu)勢。但比較來曲唑與來曲唑序貫三苯氧胺未發(fā)現(xiàn)兩組有差別。通過觀察乳腺癌反復曲線可以發(fā)現(xiàn)在淋巴結(jié)陽性治療組，兩種不同內(nèi)分泌治療方案之間差異有統(tǒng)計學意義。提示對于具有高腫瘤負荷的患者應(yīng)用AI進行內(nèi)分泌治療是安全的策略［１１］ 。但以上研究數(shù)據(jù)來自于相對小樣本，患者隨訪時限６年， 需繼續(xù)隨訪跟蹤。
TEAM試驗比較了伊西美坦與三苯氧胺序貫伊西美坦之間治療上的差異，研究未發(fā)現(xiàn)二組之間的差異。但研究基于患者的無瘤生存率，未考慮乳腺癌相關(guān)事件，其敏感性稍顯不足［１２］ 。最近開展的IES試驗要求患者開始服用三苯氧胺治療２～３年后隨機分組，繼續(xù)應(yīng)用三苯氧胺或換藥改服伊西美坦，在隨訪7.5年后發(fā)現(xiàn)換藥組更有優(yōu)勢。加拿大國家癌癥研究所臨床試驗組MA17試驗研究了絕經(jīng)前服用三苯 氧胺的治療亞組共889例年輕女性患者，結(jié)果顯示絕經(jīng)前換藥比絕經(jīng)后換藥獲益明顯［１３］ 。提示年輕乳腺癌女性可以從換藥策略中獲益。另外服用來曲唑２年后換藥為三苯氧胺的換藥方案隨訪６年未發(fā)現(xiàn)對患者有害。綜上所述，目前有效的內(nèi)分泌治療策略雖然對于淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者尚不清楚，但對于淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者開始應(yīng)用AI較安全。

３　內(nèi)分泌治療方案調(diào)整的可能性

目前有TransATAC、TEAM,和BIG1-98三項大型 試驗正在進行乳腺癌生物標志物的分析，研究內(nèi)分泌治療調(diào)整的可能性。這些研究納入風險評分，借以在選擇AI或三苯氧胺時提供幫助。但其用于指導臨床工作還需要時間。Viale等［１４］ 通過分析發(fā)現(xiàn)當Ki-67表達增加時，三苯氧胺與來曲唑治療效果存在差異。
乳腺癌患者藥物基因組學有可能對于內(nèi)分泌治療方案調(diào)整有重要作用。內(nèi)分泌藥物領(lǐng)域有關(guān)藥物基因組學和蛋白質(zhì)組學的研究數(shù)據(jù)首先來自于三苯氧胺。三苯氧胺通過細胞色素CYP2D6等一系列酶調(diào)節(jié)代謝，根據(jù)不同代謝時間將研究人群分為快代謝型、慢代謝型和中間代謝型［１５］ 。研究已經(jīng)證實不同CYP2D6等位基因與酶活性的關(guān)聯(lián)性。目前發(fā)現(xiàn)抑 制CYP2D6的藥物主要為抗抑郁劑［１６］ ，但尚不清楚其中哪些藥物對抑制三苯氧胺代謝敏感。2009年在美國臨床腫瘤學大會上提出了二項大型的有關(guān)CYPD2D6抑制劑的藥物研究，通過檢測乳腺癌住院患者發(fā)現(xiàn)CYP2D6抑制劑與不良后果之間存在關(guān)聯(lián)［１７］ 。但一項相關(guān)的歐洲研究沒有顯示出二者之間的關(guān)聯(lián)性［１８］ 。研究者一致認為當患者接受三苯氧胺治療時應(yīng)當避免CYP2D6抑制劑的應(yīng)用，但對于CYP2D6的基因型價值意見尚不統(tǒng)一。

４　有關(guān)HER-2(+)乳腺癌新藥物的發(fā)明

目前正在用新方法研究檢測HER-2(+)乳腺癌患者對于內(nèi)分泌治療的反應(yīng)。Dowsett等［１９］檢測已行２周內(nèi)分泌治療的患者血清中Ki-67表達，結(jié)果顯示治療２周后Ki-67低表達與無反復生存時間顯著相 關(guān)。這一研究結(jié)果被英國一項前瞻性大型隨機試驗 （術(shù)前內(nèi)分泌治療個體化關(guān)懷研究）所證實。研究者們期待利用這一研究結(jié)果發(fā)明專門針對HER(+)患者的有效藥物。同時發(fā)現(xiàn)基因組分級指數(shù)較 Ｋｉ-６７能更正確有效地識別對 AI治療敏感的患者。另外研究發(fā)現(xiàn)生長因子受體信號變化如胰島素樣生長因子-1信號變化與治療反應(yīng)有關(guān)，但這一情況多見于Luminal B型患者。

５　結(jié)語

Luminal A型與 Luminal B型腫瘤是兩類不同的疾病，在研究中應(yīng)當區(qū)分兩種不同分子亞型。在臨床實踐中對二類患者應(yīng)予不同治療。對于Luminal B型腫瘤應(yīng)該去探索針對生長因子受體信號的新藥物， 而對于Lumial A型腫瘤仍需要深入研究以更多了解其生物學特性。

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