【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)這個(gè)突變查明不孕不育的原因

基因檢測(cè)導(dǎo)讀：如何才能發(fā)現(xiàn)不孕不育患者中的致病基因突變？

在人體的組成基因中，有一個(gè)稱(chēng)之為MOS的基因，在不孕不育夫妻中通過(guò)致病基因鑒定基因解碼得以檢出。MOS原癌基因，絲氨酸/蘇氨酸激酶，它的突變是否與不孕婦女的早期胚胎停滯有關(guān)？復(fù)旦大學(xué)王磊教授生殖與遺傳學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了深入研究。人類(lèi)生命的誕生源自卵子、精子及早期胚胎的正常發(fā)育。此過(guò)程發(fā)育異常會(huì)導(dǎo)致女性不孕，同時(shí)也是臨床試管嬰兒反復(fù)失敗的重要原因。復(fù)旦大學(xué)生殖與遺傳王磊團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注人類(lèi)卵子成熟、受精及早期胚胎發(fā)育的生理與病理機(jī)制研究。具體包括：從遺傳學(xué)角度解析人類(lèi)卵子成熟障礙、受精異常及早期胚胎停育等疾病的病理機(jī)制；利用高分辨成像技術(shù)探索人類(lèi)卵子成熟、受精及早期胚胎發(fā)育等生理過(guò)程的分子機(jī)理等。團(tuán)隊(duì)試圖挖掘哪些基因突變，會(huì)通過(guò)怎樣的分子機(jī)制導(dǎo)致卵子及胚胎發(fā)育異常相關(guān)疾病的發(fā)生；哪些基因及信號(hào)通路調(diào)控卵子紡錘體組裝、染色體分離等卵子成熟及胚胎發(fā)育的生理過(guò)程。研究將結(jié)合醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)等方法及手段，利用相關(guān)患者、人卵子以及鼠、猴模式生物樣本，深入開(kāi)展功能機(jī)制研究。

基因解碼發(fā)現(xiàn)，MOS突變可能導(dǎo)致以植入前胚胎停滯（PREMBA）為特征的人類(lèi)女性不孕癥，人類(lèi)胚胎腎293T（HEK293T細(xì)胞）和小鼠卵母細(xì)胞突變的影響為MOS與女性不孕癥之間的因果關(guān)系提供了證據(jù)。

什么是已知的？

MOS是絲裂原活化蛋白激酶的激活劑，介導(dǎo)生發(fā)泡破裂和中期II期阻滯。雌性MOS基因敲除小鼠是不影響生存，但不育。因此，MOS似乎是哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期機(jī)制中調(diào)節(jié)雌性減數(shù)分裂的重要部分。

研究設(shè)計(jì)、規(guī)模、持續(xù)時(shí)間

進(jìn)行全外顯子組測(cè)序、生物信息學(xué)過(guò)濾分析和遺傳分析，以確定兩個(gè)獨(dú)立家族中MOS的兩種不同雙等位基因突變。為了進(jìn)行擴(kuò)展研究，研究小組招募了出現(xiàn)早期胚胎停滯的不孕癥患者。

參與者/材料、設(shè)置、方法

被診斷為原發(fā)性不孕癥的女性患者來(lái)自當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的生殖中心。從受影響個(gè)體、其家庭成員和健康對(duì)照者的外周血中提取基因組DNA。基因解碼確診為移植前胚胎發(fā)育停滯的患者進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序、不孕不育基因解碼。復(fù)旦大學(xué)王磊教授及其合作者通過(guò)western印跡法在HEK293T細(xì)胞中研究突變的功能效應(yīng)，并通過(guò)微量注射和免疫熒光法在小鼠卵母細(xì)胞中研究突變的功能效應(yīng)。

主要結(jié)果和致病機(jī)理分析

基因解碼研究人員在兩名獨(dú)立患者的MOS中鑒定出純合錯(cuò)義突變c.285C>A（p.（Asn95Lys））和復(fù)合雜合突變c.467delG（p.（Gly156Alafs*18））和c.956G>A（p.（Arg319His））。突變c.285C>A（p.（Asn95Lys））和c.467delG（p.（Gly156Alafs*18））降低了MOS的蛋白質(zhì)水平，所有突變都降低了MOS磷酸化其下游分子靶點(diǎn)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的能力。此外，鑒定基因降低了外源性人MOS回復(fù)中期II分裂缺陷的能力，并且小鼠卵母細(xì)胞的F-肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架受到存在于患者的基因突變的影響。

基因解碼結(jié)果發(fā)表于國(guó)際核心刊物

致病基因鑒定基因解碼在兩名具有植入前胚胎發(fā)育停滯的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了MOS的隱性純合突變、復(fù)合雜合突變?；蚪獯a結(jié)果揭示了MOS在人類(lèi)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂和胚胎發(fā)育中的重要作用，為基因數(shù)據(jù)庫(kù)中未曾報(bào)道的突變，由于此研究MOS突變可能會(huì)被同行用作是臨床遺傳咨詢(xún)的正確診斷標(biāo)記。該結(jié)果于2022年元月6日發(fā)表在《Human Reproduction》
基因解碼結(jié)果獲得了國(guó)家自然科學(xué)資金資助

該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目，上海市科學(xué)技術(shù)重大專(zhuān)項(xiàng)，中國(guó)上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、上海自然科學(xué)基金、上海教育發(fā)展基金會(huì)曙光計(jì)劃和上海市教育委員會(huì)，上海衛(wèi)生計(jì)生委基金，上海市婦幼衛(wèi)生服務(wù)能力建設(shè)規(guī)劃項(xiàng)目和上海市婦幼衛(wèi)生合作創(chuàng)新中心項(xiàng)目建設(shè)。