【佳學(xué)基因檢測(cè)】特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥基因解碼、基因檢測(cè)

【佳學(xué)基因檢測(cè)】特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥基因解碼、基因檢測(cè)

 

一、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥基因檢測(cè)概述

IHH是指促性腺激素釋放激素(GnRH)合成、分泌或作用缺陷,或GnRH神經(jīng)元遷移異常導(dǎo)致垂體的促性腺激素如卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素 (LH)分泌不足,繼而引起性腺功能不足,出現(xiàn)以青春期發(fā)育部分或全部缺失為特征的一種先天性遺傳疾病,又稱(chēng)先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)。IHH具有遺傳異質(zhì)性、散發(fā)性和家族性［1］。已經(jīng)確定了幾種遺傳模式,包括X染色體連鎖隱性遺傳、常染色體隱性遺傳和顯性遺傳。臨床根據(jù)患者是否合并嗅覺(jué)障礙而分為兩大類(lèi),伴有嗅覺(jué)障礙者稱(chēng)為卡爾曼綜合征(Kallmann syndrome,KS),發(fā)病率約1/10000,占IHH的1/10;嗅覺(jué)正常者稱(chēng)為嗅覺(jué)正常的IHH(normosmic IHH,nIHH)。

二、什么樣的人應(yīng)當(dāng)做特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥基因檢測(cè)？

臨床表現(xiàn)根據(jù)性激素缺乏出現(xiàn)的時(shí)間、部位的不同而各異。多數(shù)患者因到了青春期無(wú)性發(fā)育就診,少數(shù)患者有過(guò)青春期啟動(dòng),但中途停止導(dǎo)致性成熟過(guò)程未能如期完成。女性主要表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)、第二性征未發(fā)育(乳房不發(fā)育,外陰呈幼女型)、不孕。男性主要表現(xiàn)為童聲,90%喉結(jié)小,小陰莖(長(zhǎng)度<5 cm),無(wú)陰毛生長(zhǎng),小睪丸(體積<4 ml)或隱睪,無(wú)精子生成和輸精管缺如,20%乳腺增生。其它臨床表現(xiàn)還包括:骨骺閉合延遲,80%患者骨齡落后實(shí)際年齡,指間距>身高,上部量/下部量<1,易患骨質(zhì)疏松癥；嗅覺(jué)障礙,部分患者合并嗅覺(jué)減退甚至缺失；軀體或器官異常:面中線發(fā)育異常(唇裂、顎裂、額弓高尖和舌系帶短);神經(jīng)系統(tǒng)異常(神經(jīng)性耳聾、眼球運(yùn)動(dòng)或視力異常、紅綠色盲、小腦共濟(jì)失調(diào)、手足連帶運(yùn)動(dòng)和癲癇);骨骼系統(tǒng)異常 (并指/趾畸形、肋骨融合、第4掌骨短、牙齒發(fā)育不良、指骨過(guò)長(zhǎng)和弓形足);腎發(fā)育不全或畸形;先天性心血管病等。其他:一般身高和智力正常,少數(shù)患者身材矮小、肥胖;皮膚奶油咖啡斑。

三、佳學(xué)基因特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析學(xué)

國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)尚缺乏，國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，IHH總體發(fā)病率為1/100000~10/100000［1］,男性發(fā)病率高于女性,男女比例為5:1［2］。

四、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥基因解碼可以指導(dǎo)基因檢測(cè)

目前已明確20余種基因突變可導(dǎo)致IHH［3-4］,如KAL1、 FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAXl、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等［5］。 有家族史患者,詳細(xì)分析其遺傳方式,可提示某些基因突變。 如,KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主,而FGFR1和 PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主。若對(duì)患者進(jìn)行以上基因篩查,約1/3患者可找到突變基因［1］。近年來(lái)每年發(fā)現(xiàn)1~2種IHH新致病基因。雖有研究提示,FGFRl突變患者可合并骨骼畸形和牙齒發(fā)育異常［6］,PROKR2突變患者常伴隨超重或肥胖［7］,KAL1和FGFR1突變患者易出現(xiàn)隱睪［8］,但基因突變和臨床特點(diǎn)之間并非簡(jiǎn)單的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

五、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥的基因解碼

病因及發(fā)病機(jī)制尚未有效清楚,目前僅1/3的患者發(fā)病可用基因突變來(lái)解釋。目前已證實(shí)的遺傳方式有3 種：X-連鎖、常染色隱性和常染色體顯性，存在其他遺傳方式的可能性不能排除。

六、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥的基因診斷和臨床診斷

男性骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無(wú)第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大,睪酮水平≤3.47 nmol/L(100 ng/dl)，且促性腺激素[促卵泡激素(FSH)和黃體生成素 (LH)]水平低或“正常”;女性到生物年齡14歲尚無(wú)第二性征發(fā)育和月經(jīng)來(lái)潮,雌二醇(E2)水平低且促性腺激素水平低或“正常”;且找不到明確病因者,擬診斷本病［9］。診斷依據(jù)主要包括以下幾方面。

1.病史:了解患者出生史尤其是否存在臀位產(chǎn)、足先露或肩先露等難產(chǎn)史或有出生時(shí)窒息搶救史、有無(wú)青春期身高增長(zhǎng)加速和18歲后仍有身高持續(xù)增長(zhǎng)(提示骨骺閉合延遲)、有無(wú)陰毛生長(zhǎng)、從小能否識(shí)別氣味、有無(wú)青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺(jué)障礙家族史、有無(wú)唇腭裂手術(shù)修復(fù)史。男性患者需詢(xún)問(wèn)陰莖勃起和遺精情況以及有無(wú)隱睪手術(shù)史;女性患者需詢(xún)問(wèn)有無(wú)乳腺發(fā)育和月經(jīng)來(lái)潮。

2.體檢:對(duì)男性患者,應(yīng)測(cè)定身高、上下部量、指間距、體重和BMI,陰毛Tanner分期、非勃起狀態(tài)陰莖長(zhǎng)度和睪丸體積(一般用Prader睪丸計(jì)測(cè)量)。應(yīng)重視睪丸體積在診斷 IHH中的重要意義:隱睪或體積1~3 ml,常提示IHH診斷; 體積I>4 ml,提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH;對(duì)女性患者, 應(yīng)測(cè)定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。

3.輔助檢查: (1)一般檢查:肝腎功能、血尿常規(guī)等化驗(yàn),以除外慢性系統(tǒng)性疾病或營(yíng)養(yǎng)不良所導(dǎo)致的青春發(fā)育延遲。 (2)性激素:FSH、LH、睪酮、E2,孕酮;重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH 水平:LH在0—0.7 IU/L,提示IHH;LH≥0.7 IU/L,提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。 (3)其他相關(guān)激素:生長(zhǎng)激素(GH)/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)/皮質(zhì)醇(8:00)/24h尿游離皮質(zhì)醇、游離T4(FT4)/促甲狀腺激素(TSH)。(4)影像學(xué)檢查:鞍區(qū)MRI,以除外各種垂體和下丘腦病變;骨密度、雙腎超聲檢查和骨齡測(cè)定。如骨齡> 12歲仍無(wú)青春發(fā)育跡象,且LH、FSH和睪酮水平低下,可確診IHH而非暫時(shí)性青春發(fā)育延遲。(5)戈那瑞林興奮試驗(yàn):在男性,60 min lLH>8 IU/L, 提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲;或曲普瑞林興奮試驗(yàn):肌內(nèi)注射曲普瑞林測(cè)定LH水平。對(duì)男性,60 min lLH≥12 IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸有效啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲;60 min LH≤4 IU/L 提示性腺軸啟動(dòng),可診斷IHH。60 min LH在4-12 IU/L,提示性腺軸功能部分受損,需隨訪其變化;對(duì)女性,60 min LH≥18 IU/L,提示性腺軸功能有效啟動(dòng);60 min LH≤6 IU/ L提示性腺軸未啟動(dòng),可診斷IHH;60 min LH在6-18 IU/ L,提示性腺軸功能部分受損。(6)絨毛膜促性腺激素(HCG)興奮試驗(yàn)(可選):用來(lái)評(píng)價(jià)睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydig細(xì)胞)功能,主要有兩種方法:單次肌內(nèi)注射HCG 2 000—5 000 IU,測(cè)定0、24 h、48 h和72 h 血睪酮水平?；蚣?nèi)注射HCG 2 000 IU,每周2次,連續(xù)2 周,測(cè)定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睪酮水平。 睪酮≥3.47 nmol/L(100 ng/dl)提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞,睪酮≥10.41 nmol/L(300 ng/dl)提示間質(zhì)細(xì)胞功能良好。該試驗(yàn)可能存在假陰性,應(yīng)慎重評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果,必要時(shí)重復(fù)試 驗(yàn)或試驗(yàn)性促性腺激素治療3個(gè)月,觀察睪酮水平變化。(7)嗅覺(jué)測(cè)試:若不能鑒別酒精、白醋、水和香波等的氣味,可擬診卡爾曼綜合征。嗅覺(jué)誘發(fā)電位和嗅球嗅束薄層 MRI(可選)可客觀評(píng)價(jià)嗅覺(jué)損傷程度和嗅球嗅束的發(fā)育狀態(tài)。(8)基因檢測(cè),目前已明確的基因有KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、 DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。

七、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥確診后的治療及預(yù)后

治療

1）男性IHH治療：目前治療方案主要有3種,包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療［9］。3種方案可根據(jù)患者下丘腦－垂體－性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的年齡、生活狀態(tài)和需求進(jìn)行選擇,并可互相切換。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化,使患者能夠完成正常性生活和射精,但不能產(chǎn)生精子，適合于無(wú)生育需求患者;促性腺激素治療可促進(jìn)自身睪丸產(chǎn)生睪酮和精子; 脈沖式GnRH治療通過(guò)促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育，后兩種治療方案適合于有剩余需求患者。

2）女性IHH治療：無(wú)生育需求時(shí),予周期性雌孕激素聯(lián)合替代治療,促進(jìn)第二性征發(fā)育。有生育需求時(shí),可行促性腺激素促排卵治療或脈沖式GnRH治療。

預(yù)后

1）長(zhǎng)期靜脈給藥治療會(huì)給患者生活帶來(lái)不便，降低了患者對(duì)治療的順應(yīng)性。有發(fā)生靜脈炎的危險(xiǎn)。

2）雌激素替代治療已有報(bào)道，需要注意長(zhǎng)期激素替代治療的副作用。長(zhǎng)期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發(fā)病率增高。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加4 倍，在停藥后10 年內(nèi)仍有這種危險(xiǎn)。

3）心肌梗死、肺梗死和血栓性靜脈炎的發(fā)病率增加。此外可有血壓增高、體重增加、水腫、高血鈣、糖耐量減低和加重卟啉病等。

八、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥的疾病篩查

圖1特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)篩查及治療方案選擇流程圖

FSH:促卵泡激素;LH:黃體生成素;IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子-1;TSH:促甲狀腺激素;FT4:游離T4;ACTH:促腎上腺皮質(zhì)激素;F:皮質(zhì)醇;PRL:催乳素;nIHH:嗅覺(jué)正常的IHH;HCG:絨毛膜促性腺激素;HMG:人絕經(jīng)期促性腺激素;GnRH:促性腺激素釋放激素;BUS:B型超聲檢查;PSA:前列腺特異抗原

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)

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