一.瓜氨酸血癥基因檢測概述
瓜氨酸血癥基因檢測是對英文疾病名稱為Citrullinemia的疾病進(jìn)行的各類基因檢測的總稱。這些基因檢測包括風(fēng)險基因檢測和用藥指導(dǎo)基因檢測。佳學(xué)基因解碼揭示該病是因精氨酰琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthase,ASS)基因缺陷導(dǎo)致血氨不能合成尿素,血氨蓄積在體內(nèi)形成以高血氨癥為特征的常染色體隱性遺傳代謝疾病,是一種尿素循環(huán)障礙性疾病。瓜氨酸血癥的ICD編碼是E72.2。是一種可以進(jìn)行基因檢測的遺傳病。
位于9號染色體上隱性遺傳的精氨琥珀酸酶合成缺陷。正常情況下,瓜氨酸與天冬氨酸結(jié)合形成精氨琥珀酸。要是后者不能裂解,瓜氨酸與氨便積累起來,結(jié)果便會發(fā)生失禁、失眠、出汗、嘔吐、腹瀉、驚厥、精神異常、甚至陣發(fā)性昏迷。這種病早期發(fā)作,它可以漸進(jìn)到成年;在成人期發(fā)病是罕見的??释呔彼崾澄铮ǘ诡悾乇艿途彼崾澄锱c甜食是明智的。ass基因在每個人基因組中可能有10個復(fù)本,它們散布在幾個染色體中,這是根據(jù)用DNA探針?biāo)M(jìn)行的雜交知道的 。這些多復(fù)本可能為擬基因。
種類
瓜氨酸血癥1型
瓜氨酸血癥1型,亦稱為典型瓜氨酸血癥,一般在出生後數(shù)日便會發(fā)現(xiàn)。受影響的嬰兒在出生後表現(xiàn)正常,但當(dāng)氨的水平在身體內(nèi)不斷上升時,嬰兒會顯得缺乏力量(昏睡)、食欲不振、嘔吐、癲癇及失去知覺等。這些徵狀甚至可以是致命的。另一種較溫和及少見的瓜氨酸血癥1型會在小孩或成人時期發(fā)生。有些人因基因突變所引致的瓜氨酸血癥1型會有效沒有任何失調(diào)的徵狀。瓜氨酸血癥1型是賊普遍的障礙,在全球每五萬七千的初生嬰兒中,約有一個會患上此癥。此癥的病因是精氨基琥珀酸合成基因的突變。精氨基琥珀酸合成酶(EC6.3.4.5)是負(fù)責(zé)尿素循環(huán)中的一個步驟。這個基因的突變會減弱此種酶的活動,從而使尿素循環(huán)瓦解,身體未能有效地處理過多的氮。過多的氮(以氨的形式),及其他在尿素循環(huán)中的副產(chǎn)物會積聚在血液內(nèi),引致以上瓜氨酸血癥1型的病徵。
瓜氨酸血癥2型
瓜氨酸血癥2型的病徵一般會在成年時出現(xiàn),主要是影響神經(jīng)系統(tǒng)。特徵包括有精神錯亂、異常的行徑(如帶有侵略性、過敏及過動)、癲癇及昏迷。這些徵狀亦是可以致命的,且是因某些藥物、感染及喝酒所引發(fā)。瓜氨酸血癥2型主要在日本發(fā)現(xiàn),約每100,000至230,000的人口中就會有1人患上。在東亞及中東等地區(qū)亦有這個病癥的報告。基因SLC25A1'的突變是引致瓜氨酸血癥2型的主因。這個基因制造一種稱為檸檬素的蛋白質(zhì),主要負(fù)責(zé)控制某些分子進(jìn)出線粒體。這些分子對尿素循環(huán)十分重要,亦會涉及制造蛋白質(zhì)及核苷酸。SLC25A1'的突變一般會阻止檸檬素的生成,從而阻礙尿素循環(huán)及蛋白質(zhì)與核苷酸的生成。這會導(dǎo)致氨及其他有毒物質(zhì)的水平上升,引發(fā)瓜氨酸血癥2型的病徵。
在嬰兒時患有一種肝臟障礙,稱為新生兒肝內(nèi)膽汁瘀積的人亦可能會患上瓜氨酸血癥2型。這種障礙阻止身體內(nèi)膽汁的流動,并阻礙身體正常地吸收某些營養(yǎng)物。在很多情況下,病徵會在一年內(nèi)得到解決。但是在一些年日後,有些人亦會出現(xiàn)瓜氨酸血癥2型的病徵。有研究顯示很多患有新生兒肝內(nèi)膽汁瘀積的嬰兒,須患有瓜氨酸血癥2型的成年人一樣,有著SLC25A1'基因的突變。
二.什么樣的人應(yīng)當(dāng)做瓜氨酸血癥基因檢測?
該病根據(jù)酶的異常分為3型,I型(ASS動力學(xué)異常)和III型(ASS水平低下或無法檢測到)也稱為經(jīng)典型(新生兒或嬰兒型);II型(成人型)幾乎在成年期發(fā)病,因肝內(nèi)ASS低下所致。該病的臨床表現(xiàn)多樣,與疾病的類型及酶缺陷程度有關(guān)。罕見病伙伴平臺推出了該病癥狀量化表,以供大家參考。如表1所示。
表1 患者臨床癥狀量化統(tǒng)計
癥狀或表征 |
頻率 |
中風(fēng) |
5-29% |
- |
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常染色體隱性遺傳 |
- |
腦水腫 |
- |
肝硬化 |
- |
昏迷 |
- |
肝腫大 |
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智力障礙 |
- |
易怒 |
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嗜睡 |
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新生兒發(fā)病 |
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呼吸性堿中毒 |
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癲癇 |
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嘔吐 |
- |
三.佳學(xué)基因瓜氨酸血癥基因檢測大數(shù)據(jù)分析
該病發(fā)病率為1/70 000,國內(nèi)外目前報道較少。
四.瓜氨酸血癥基因解碼如何指導(dǎo)基因檢測?
瓜氨酸血癥的發(fā)病機(jī)制主要是由于尿素循環(huán)中ASS缺陷,導(dǎo)致患者腦脊液及血、尿中瓜氨酸均升高,尿素循環(huán)受阻從而引起高血氨癥。
五.瓜氨酸血癥基因檢測如何幫助婚戀和生育。
瓜氨酸血癥屬于常染色體隱性遺傳病, 致病基因位于第九號染色體長臂(9q34.1),包含16個外顯子,至今為止,ASS基因位點(diǎn)已發(fā)現(xiàn)87種堿基對突變形式,其突變位點(diǎn)在整個基因全長都可以發(fā)生,大部分以點(diǎn)突變?yōu)橹鳌?/p>
六.瓜氨酸血癥基因檢測所需的臨床診斷
新生兒瓜氨酸血癥患兒出生時正常,繼之出現(xiàn)不明原因多汗、喂養(yǎng)困難、嘔吐、抽搐、意識障礙或昏迷等,此時應(yīng)考慮先天性尿素循環(huán)障礙,需及早進(jìn)行血、尿氨基酸分析進(jìn)行診斷,并行頭顱MRI或EEG檢查以評價腦損傷程度及預(yù)后。如表2所示。
表2 常用的實(shí)驗(yàn)室檢查方法
檢查方法 |
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MRI檢查 |
新生兒尿素循環(huán)障礙腦病頭顱MRI對評價腦損傷程度及預(yù)后有一定的價值。 |
EEG檢查 |
患兒血氨濃度和EEG顯著異常的(大量的不連續(xù)性,爆發(fā)抑制,靜息電活動)背景活動呈正相關(guān)。 |
七.瓜氨酸血癥基因檢測確診后的正確治療及預(yù)后
關(guān)于瓜氨酸血癥的治療,若在患兒新穎發(fā)作時能及時得到早期診斷,以利正確治療和預(yù)防,則可明顯降低致殘率和病死率。該病目前的治療主要是針對降低血氨水平,無特殊藥物治療,僅限于對癥處理。包括:長期低蛋白高碳水化合物飲食,給予精氨酸、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉,血氨升高顯著時可進(jìn)行血液或者腹膜透析等。該病預(yù)后差,病死率較高。
八.瓜氨酸血癥基因檢測遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷
根據(jù)瓜氨酸血癥受累胎兒其妊娠的代謝物和酶測定結(jié)果,認(rèn)為羊水瓜氨酸的測定是瓜氨酸血癥產(chǎn)前診斷的高效輔助檢查。
瓜氨酸血癥基因檢測的科學(xué)依據(jù)
[1]蔣玉鳳,鄧永紅,廖奇,王淑蓮,王燎原.早期新生兒瓜氨酸血癥一例[J].臨床醫(yī)學(xué),2015,(08):123-124.
[2]程愛蘭,韓連書,馮赟,金彪.瓜氨酸血癥患兒腦磁共振成像及臨床特點(diǎn)[J].臨床兒科雜志,2015,(05):466-469.
[3]陳玉林,余章斌,韓樹萍,朱春,邱玉芳,沙莉,董小玥,孫青.新生兒瓜氨酸血癥1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國循證兒科雜志,2010,(06):452-457.
[4]王永宏.瓜氨酸血癥的產(chǎn)前診斷[J].國外醫(yī)學(xué).遺傳學(xué)分冊,1984,(05):284-285.
[5]Citrullinemia. Genetics Home Reference (GHR). 2006; http://www.ghr.nlm.nih.gov/condition=citrullinemia.
[6]Citrullinemia. National Organization for Rare Disorders (NORD). 2001; http://www.rarediseases.org/search/rdbdetail_abstract.html?disname=Citrullinemia. Accessed 4/20/2010.
[7]Thoene JG. Citrullinemia Type I. GeneReviews. 2009; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=ctlm. Accessed 4/20/2010.
[8]Citrullinemia. Screening, Technology and Research in Genetics (STAR-G). 2007; http://www.newbornscreening.info/Parents/aminoaciddisorders/ASAS.html. Accessed 4/20/2010.
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)