【佳學基因檢測】單純性高甲硫氨酸血癥基因解碼、基因檢測

單純性高甲硫氨酸血癥基因檢測是對英文疾病名稱為isolated hypermethioninemia、OMIM代碼為250850的疾病進行的各類基因檢測的總稱?；蚪獯a表時，該病是由于體內甲硫氨酸降解過程受阻導致血甲硫氨酸過多引起疾病。肝臟疾病、酪氨酸血癥I型、經典型同型胱氨酸血癥、過多攝入甲硫氨酸等也可引起繼發(fā)性高蛋氨酸血癥?！度说幕蛐蛄凶兓c人體疾病表征》描述的原發(fā)性高甲硫氨酸血癥主要由于甲硫氨酸S-腺苷轉移酶(methionine  adenosyltransferase Ⅰ/Ⅲ, MAT Ⅰ/Ⅲ）缺乏（ MIM 250850）所致，甘氨酸N-甲基轉移酶（glycineN-methyltransferase, GN MT）缺乏（MIM 606664）及S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（S-adenosylhomocysteinehydrolase, AHCY）缺乏（MIM 613752)也可導致高甲硫氨酸血癥。呈常染色體隱性遺傳，少數為常染色體顯性遺傳。多數患者無臨床表現，少數有智力減退及其他神經系統(tǒng)癥狀。發(fā)病率很低，國內外報道極少。
 

原發(fā)性高甲硫氨酸血癥發(fā)病率很低。佳學基因根據大量的基因檢測實踐測算出我國單純性高甲硫氨酸血癥的發(fā)生率在1/100000。
 

甲硫氨酸代謝途徑包括轉硫與轉氨兩個過程。甲硫氨酸產生同型半胱氨酸（Hey）的轉硫代謝途徑:甲硫氨酸通過S-腺苷基轉移酶（MAT Ⅰ/Ⅲ）轉變?yōu)镾-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM/AdoMet)，后者是細胞代謝中重要的甲基化供體， SAM/AdoMet經甘氨酸N-甲基轉移酶（GNMT)轉變成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine, AdoHcy), AdoHcy再經S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(AHCY)生成同型半胱氨酸。上述代謝途徑中任何一種酶相關基因突變，導致酶活性降低，影響甲基化反應，血中甲硫氨酸水平增高，而同型半胱氨酸降低。甲硫氨酸轉氨途徑中甲硫氨酸轉氨酶或2-酮-4-甲基硫代丁酸氧化脫羧酶缺乏影響轉氨，后者導致甲硫氨酸增高。文獻報道，嬰兒期后血漿甲硫氨酸濃度超過300-350μmol/L，才會導致轉氨基代謝產物異常蓄積。本節(jié)描述轉硫代謝途徑的酶缺乏所致高甲硫氨酸血癥。

原發(fā)性高甲硫氨酸血癥由于甲硫氨酸生成Hcy轉硫過程中酶相關基因MAT1A、GNMT和AHCY基因突變所致，屬于常染色體隱性遺傳病。

1. MAT1A基因突變  MAT1A基因(MIM 610550)定位于10q23.1，表達在肝臟，包含9個外顯子，編碼395個氨基酸的MAT I（αl亞基的四聚體）或MATⅢ（αl亞基的二聚體）；國內外已報道15余種基因突變，多為錯義突變：I322M、A55D、P357L、L305P、539insTG、R356Q、R 199C、R264K、R264H、R 264L、R264D、R264E、827insG、1043-1044de1TG及G378S。中國臺灣省報道，近50%單純性高甲硫氨酸血癥患者中檢出MAT1A基因突變，P357L突變賊常見。
2. GNMT基因突變 GNMT基因（MIM 606628）定位于6p21.1編碼GNMT酶，已報道基因突變極少，如Leu49PrO,His176Asn、Asn14OSer。
3. AHCY基因突變 AHCY基因（MIM 180960）定位于20q11.22，編碼AHCY酶。已報道基因突變極少，Tyr143Cys Trp112X〔氨基酸合成提前終止致序列縮短）及Ala89Val突變導致AHCY活性降低或丟失。

大多數無明顯表現，少數患兒出現神經系統(tǒng)異常表現，如生長發(fā)育延遲、甘藍樣氣味、呼吸有惡臭味。AHCY缺乏者表現為智力和運動發(fā)育遲緩、生長滯后、張力減低、新生兒膽汁淤積、牙齒和頭發(fā)異常、心肌病等。
 

1.氨基酸測定  患者血漿甲硫氨酸濃度可達正常上限的10倍以上，血同型半胱氨酸濃度降低。也可測定血漿S-腺苷甲硫氨酸 (AdoMet)濃度；尿中甲硫氨酸濃度、4-甲硫基-2-氧代丁酸增高。AHCY乏者血漿AdoMet/AdoHcv明顯增高。

 2.頭顱MRI  頭顱MRI檢查可發(fā)現大腦脫髓鞘病變。

3.確診性檢查  肝臟活檢MATⅠ/Ⅲ活性測定和（或）基因突變檢測MATⅠ/Ⅲ缺乏者其活性低下或測不出。
 

1.診斷  生長發(fā)育延遲、甘藍樣氣味、呼吸有惡臭味，應高度懷疑此病，嬰兒血甲硫氨酸濃度持續(xù)增高（>60μmmo1/L），血同型半胱氨酸降低或正常，排除其他原因導致者可診斷；血甲硫氨酸濃度增高，AdoMet濃度正常或降低可診斷MAT Ⅰ/Ⅲ缺乏癥。進一步基因檢測明確診斷。

 2.鑒別診斷

(1)遺傳性酪氨酸血癥I型：臨床表現多樣，生長遲緩、嘔吐、黃疸、肝大、肝硬化腹水、凝血功能障礙、出血、佝僂病、低血糖、腎小管病變、肝功能衰竭等。血AFP明顯增高、血酪氨酸、甲硫氨酸水平升高，血琥珀酰丙酮增高是特異性診斷指標。尿大量4-羥基苯乳酸、4-羥基苯乙酸和4-羥基苯丙酮酸排出。

(2）胱硫醚β合酶（CBS）缺陷型同型半胱氨酸血癥：表現近視、抽搐、智力低下、血管栓塞形成、骨質疏松、蜘蛛樣指趾等。血同型半胱氨酸及甲硫氨酸均增高。

(3)腺苷激酶（ADK）缺陷：表現為全身發(fā)育遲緩、早期癲癇發(fā)作、輕度異性特征（包括巨頭畸形、額部隆起、鼻間距增寬、四肢纖細）、進行性肌無力和消瘦。血漿甲硫氨酸增高，合并血漿AdoMet/AdoHcy增高，而同型半胱氨酸正常。尿檢腺苷分泌增多；腦MRI顯示大腦萎縮合并大腦白質非特異性退化。肝臟活檢提示肝組織纖維化。

(4）其他原因：如早產兒攝入富含甲硫氨酸奶粉或高甲硫氨酸飲食導致暫時性高甲硫氨酸血癥；citrin缺乏所致的新生兒肝內膽汁淤積、肝臟疾病也會導致繼發(fā)性甲硫氨酸增高。
 

MATⅠ/Ⅲ缺陷者是否需要飲食限制甲硫氨酸的攝入仍有爭議，支持者認為高濃度的甲硫氨酸會競爭性抑制其他中隆氨基酸進入大腦而影響腦髓鞘化。也有建議給予AdoMet，有報道患者使用后大腦髓鞘重新形成。攝入肌酸和膽堿可為輔助治療。
 

新生兒串聯質譜遺傳代謝病篩查可早期發(fā)現血甲硫氨酸濃度增高。