【佳學(xué)基因檢測】S6K1介導(dǎo)的PDK1磷酸化與癌癥的發(fā)生：基因檢測找靶向藥物
腫瘤基因解碼：基因檢測的科學(xué)依據(jù)
《腫瘤發(fā)生的基因原因》研究表明：3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）作為一種主激酶，在磷酸化和激活蛋白激酶a、B和C（AGC）家族激酶（包括AKT）中起著重要作用。然而，PDK1的上游調(diào)控在很大程度上仍然需要基因解碼進(jìn)一步明確。廣州中山大學(xué)附屬先進(jìn)醫(yī)院QIWEI JIANG等報(bào)告了核糖體蛋白S6激酶β1（S6K1），AGC激酶的成員和雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）的藥物作用機(jī)理靶點(diǎn)的下游靶點(diǎn)，在其pleckstrin同源性（PH）域直接磷酸化PDK1，并損害PDK1與AKT的相互作用和激活。從機(jī)理上講，S6K1介導(dǎo)的PDK1磷酸化增強(qiáng)了它與14-3-3銜接蛋白的相互作用和同源二聚化，隨后使PDK1從磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸（PIP3）中解離，并延緩了它與AKT的相互作用。病理學(xué)上，腫瘤患者相關(guān)的PDK1突變，或者減弱S6K1介導(dǎo)的PDK1磷酸化，或者削弱PDK1與14-3-3的相互作用，導(dǎo)致AKT激酶活性和致癌功能升高。中國腫瘤學(xué)者的上述研究，不僅揭示了AKT信號通過S6K1介導(dǎo)的PDK1磷酸化的微妙反饋調(diào)節(jié)，還強(qiáng)調(diào)了對抗突變PDK1驅(qū)動的癌癥可能有效的抗癌藥物尋找方式。
為什么腫瘤致病基因鑒定基因解碼可以更有效地找到腫瘤藥物
S6K1的其他名字：
- Ribosomal Protein S6 Kinase B1
- S6K1
- P70(S6K)-Alpha
- STK14A
- PS6K
- S6K
- Serine/Threonine-Protein Kinase 14A
- Ribosomal Protein S6 Kinase Beta-1
- Ribosomal Protein S6 Kinase I
- EC 2.7.11.1
- S6K-Beta-1
- P70 S6KA
- Ribosomal Protein S6 Kinase, 70kDa, Polypeptide 1
- Ribosomal Protein S6 Kinase, 70kD, Polypeptide 1
- 70 KDa Ribosomal Protein S6 Kinase 1
- Serine/Threonine Kinase 14 Alpha
- P70 Ribosomal S6 Kinase Alpha
- P70 S6 Kinase Alpha
- P70 S6K-Alpha
- P70-Alpha
- P70-S6K 1
- EC 2.7.11 48
- P70-S6K
- P70S6K1
S6K1驅(qū)動腫瘤發(fā)生的原因解碼及其靶向藥物作用靶點(diǎn)
腫瘤發(fā)生的基因突變原因表明：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶在mTOR信號下游發(fā)揮作用，對人體所獲得的生長因子和營養(yǎng)物質(zhì)做出相應(yīng)的反應(yīng)，并促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長和細(xì)胞分裂的進(jìn)行。腫瘤致病基因鑒定基因解碼，一種更為先進(jìn)的基因信息解析解讀方式表明，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶通過EIF4B、RPS6和EEF2K的磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成，并通過抑制BAD的促凋亡功能促進(jìn)細(xì)胞存活。在養(yǎng)分耗盡的條件下，非活性形式與EIF3翻譯起始復(fù)合物相關(guān)。在有絲分裂刺激下，雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）的人的細(xì)胞物靶點(diǎn)的磷酸化導(dǎo)致與EIF3復(fù)合物分離并激活。然后，活性形式磷酸化并激活預(yù)起始復(fù)合物中的幾種底物，包括EIF2B復(fù)合物和cap結(jié)合復(fù)合物成分EIF4B。還通過磷酸化EIF4A的負(fù)調(diào)節(jié)因子PDCD4來控制翻譯起始，靶向它進(jìn)行泛素化和隨后的蛋白質(zhì)水解。通過磷酸化POLDIP3/SKAR促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的所需要的物質(zhì)。作為對IGF1的反應(yīng)，通過磷酸化EEF2激酶（EEF2K）激活生成蛋白質(zhì)過程的延伸過程，從而導(dǎo)致其抑制，從而激活EEF2。還通過磷酸化RICTOR，在mTORC1對mTORC2的反饋調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，從而抑制mTORC2和AKT1信號。通過磷酸化促凋亡蛋白BAD并抑制其促凋亡功能來介導(dǎo)細(xì)胞存活。磷酸化線粒體URI1，導(dǎo)致URI1-PPP1CC復(fù)合物解離。然后，游離線粒體PPP1CC可以在Thr-412處使RPS6KB1去磷酸化，這被認(rèn)為是RPS6KB1抗凋亡功能的負(fù)反饋機(jī)制。通過在多個絲氨酸殘基處磷酸化IRS1介導(dǎo)TNF-α誘導(dǎo)的胰島素抵抗，導(dǎo)致IRS1的加速降解。在缺乏功能性TSC1-2復(fù)合物的細(xì)胞中，組成性磷酸化并抑制GSK3B?？赡芡ㄟ^與neurabin結(jié)合參與細(xì)胞骨架重排。磷酸化并激活MTOR下游的嘧啶生物合成酶CAD。在被mTORC1激活后，磷酸化EPR，從而在脂肪細(xì)胞攝取脂肪酸以及賊可能在干擾素-γ誘導(dǎo)的翻譯抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
