【佳學(xué)基因檢測(cè)】什么腫瘤 基因檢測(cè)？癌癥 基因檢測(cè)怎么做才會(huì)正確有用！

就在3-5年前，醫(yī)生們?cè)诮ㄗh進(jìn)行癌癥病人的基因測(cè)試時(shí)，仍會(huì)產(chǎn)生懷疑。而且有超過50%的腫瘤科醫(yī)生自己都不承認(rèn)。從2019年開始，基因檢測(cè)已經(jīng)成為癌癥患者診斷和治療的必需選擇。也就是說，幾乎每一位癌癥患者在第一次去看醫(yī)生時(shí)，醫(yī)生都建議患者有一個(gè)合格的基因檢測(cè)報(bào)告。醫(yī)生根據(jù)這個(gè)報(bào)告對(duì)腫瘤的發(fā)生、遺傳及個(gè)性化治療進(jìn)行更為正確的分析。業(yè)內(nèi)公認(rèn)，人類社會(huì)已經(jīng)進(jìn)入了腫瘤的正確化高效治療時(shí)代的時(shí)代。這個(gè)時(shí)代與5年前相比，患者的整體生存期更長，帶癌生存的痛苦更少。同時(shí)，腫瘤和癌癥向一個(gè)代遺傳的可能性變得更小。這些都有賴于正確、有用的腫瘤基因檢測(cè)的推廣和使用。

伴隨著基因信息技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，以及基因解碼對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的深入和透徹的揭示，腫瘤治療已經(jīng)從前的細(xì)胞毒性、廣范圍、無選擇地殺死細(xì)胞的藥物治療時(shí)代過渡到后基因組時(shí)代的正確靶向治療歲月。

那什么是腫瘤基因檢測(cè)？癌癥基因檢測(cè)到底有什么應(yīng)用呢？許多癌癥、腫瘤病人對(duì)基因檢測(cè)所知甚少。為了讓基因信息知識(shí)更好地為腫瘤患者待來科技的價(jià)值，腫瘤基因檢測(cè)網(wǎng)為癌癥病人做了一個(gè)全面的介知識(shí)普及，希望癌癥病人在進(jìn)行診斷和治療前，一定要認(rèn)真考略基因檢測(cè)的作用和意義，做好選擇！

一、癌癥基因是什么？

癌癥細(xì)胞和正常細(xì)胞不一樣，有許多不同，其中最大的區(qū)別是癌細(xì)胞由于基因發(fā)生了突變，而失去控制生成的能力，從而產(chǎn)生腫瘤，甚至是轉(zhuǎn)移、損傷組織和器官。

許多類型的基因變化可以引起癌癥的發(fā)生。主要有四類：

1) 單核苷酸變異體，又稱點(diǎn)突變。SNV是英文是單個(gè)核苷酸序列突變形式的英文表達(dá)方式的單字母縮寫，它是指基因突變只有一個(gè)堿基的位置上發(fā)生。它們可導(dǎo)致編碼蛋白質(zhì)的氨基酸序列(錯(cuò)義突變)或蛋白質(zhì)過早截?cái)?無義突變)，從而改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能。這種改變，可以能過基因解碼技術(shù)得到全面的了解。

2) 短小DNA片段插入重復(fù)和復(fù)制。主要是指2個(gè)或2個(gè)以下相互連續(xù)的核苷酸序列的或缺失，即一個(gè)或多個(gè)堿基的插入或缺失。這類突變可能是“閱讀框內(nèi)突變”，導(dǎo)致蛋白中氨基酸的加入或減少，或者引起“移位”，通常導(dǎo)致蛋白質(zhì)序列發(fā)生大部分的紊亂，有的會(huì)導(dǎo)致過早截?cái)?，總的效?yīng)是人體內(nèi)的某個(gè)必須功能的蛋白質(zhì)不再存在。

3)外顯子或基因拷貝數(shù)量變化。外顯子拷貝數(shù)變化包括包含整個(gè)外顯子和影響蛋白質(zhì)功能域的大量重復(fù)或缺失。復(fù)制數(shù)或者說是CNV，則是第一整個(gè)片段的成倍數(shù)整體增加或減少。

4)遺傳材料的結(jié)構(gòu)變異(SV)或大型結(jié)構(gòu)異常，包括由染色體間或染色體間的斷點(diǎn)造成的易位或倒位。這往往導(dǎo)致融合基因和相關(guān)的融合蛋白。

一般情況下，癌變基因聚集于腫瘤的“熱點(diǎn)”突變。某些熱點(diǎn)SNV可能會(huì)頻繁出現(xiàn)，而其他的SNV則不多見。比如，40%的黑素瘤發(fā)生了BRAFV600E突變，而BRAFL597S突變發(fā)生率為1%。

二、癌癥基因檢測(cè)是什么？

先進(jìn)的腫瘤診斷和治療研究表明，癌癥是一種可以遺傳的疾病，它和基因突變有著千絲萬縷的聯(lián)系，這些突變?cè)谀撤N程度上也決定著癌細(xì)胞的生長和分裂，而且這個(gè)突變也可能被遺傳。這個(gè)時(shí)候，可以對(duì)腫瘤的基因圖譜進(jìn)行檢測(cè)，從而確定究竟發(fā)生了什么突變，這個(gè)過程被稱為基因檢測(cè)。

基因檢測(cè)可以幫助醫(yī)生在實(shí)際的治療過程中確定最佳的治療方案。例如：有些人患上肺癌后，可以通過基因檢測(cè)來檢測(cè)癌細(xì)胞中的EGFR，一旦發(fā)現(xiàn)變異，就可以用相應(yīng)的靶向藥來治療。例如，有些腫瘤很難診斷，需要依賴特定的基因改變來幫助診斷。比如說很多肉瘤長得形狀像梭子，又長又扁。如果通過基因檢測(cè)，確實(shí)有ASPL-TFE3融合現(xiàn)象的存在，就可據(jù)此診斷為腺泡軟組織肉瘤。

運(yùn)用多種方法，找到并仔細(xì)分析這些變異基因，有助于臨床診斷，指導(dǎo)治療選擇，輔助監(jiān)測(cè)反復(fù)和耐藥性，以及預(yù)測(cè)生存期等。

癌癥基因檢測(cè)從簡單到復(fù)雜。最為簡單的測(cè)試只能檢測(cè)到某一基因的突變類型。例如，只在BRAF是一個(gè)長達(dá)數(shù)萬個(gè)以上的基片段，每一個(gè)編碼位置有一個(gè)坐標(biāo)。而簡單的尤其是基因于 PCR的檢測(cè)只能檢測(cè)一個(gè)位置如：c.1799處突變一個(gè)特定的由A到T的突變。而根據(jù)基因解碼的理論，單是這一個(gè)位置的突變就會(huì)有多達(dá)8種。

反之，最復(fù)雜的檢測(cè)方法是一次檢測(cè)所有主要的基因變化，包括替換、重復(fù)、插入、缺失、插入、基因復(fù)制數(shù)變異和結(jié)構(gòu)變異，包括倒位和移位。

三、基因檢測(cè)的靶向治療是什么？

治療惡性腫瘤時(shí)，一個(gè)令人困惑的問題是：同一病程、同一病理類型的惡性病人，采用相同的治療方案，其療效(如生存期)為何有顯著差異？

伴隨著人類基因組計(jì)劃完成后，人們對(duì)大量的腫瘤組織、腫瘤病人的基因測(cè)序的研究，尤其是基因解碼技術(shù)的應(yīng)用，腫瘤治療人員發(fā)現(xiàn)，同一類腫瘤的細(xì)胞分子生物學(xué)差異可能是導(dǎo)致疾病個(gè)體化差異的原因，而這些基因和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，也就是腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因。在肺癌中，出現(xiàn)頻率最高的驅(qū)動(dòng)基因包括EGFR突變、ALK融合、KRAS序列變化、HER2擴(kuò)增或突變、BRAF序列改變、PIK3CA位點(diǎn)或片段異常等、AKTI、MEKI、NRAS和MET。驅(qū)動(dòng)力基因不同，病人對(duì)腫瘤的治療反應(yīng)也會(huì)不同，這就是同一分型、分期腫瘤患者之間療效差異的原因。

當(dāng)前，諸如靶向藥物等藥物對(duì)某些腫瘤基因突變具有正確殺傷作用，而在不同腫瘤病人中，腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的突變存在差異，因此通過基因檢測(cè)，了解患者哪種基因發(fā)生突變，適合于應(yīng)用哪種藥物，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤基因突變的正確殺傷。

例如，有一半以上的晚期肺腺癌患者攜帶突變的EGFR、ALK、ROS-1等，這類患者可以嘗試靶向藥物，見效率高，副作用小，生存時(shí)間也比較長。有些患者甚至依賴于一代一代的靶向藥物與傳統(tǒng)放化療相結(jié)合，存活10~20年的超級(jí)幸運(yùn)病例。

四、癌癥基因檢測(cè)所采用的技術(shù)優(yōu)劣勢(shì)大比拼。

1、等位基因特異性區(qū)分鑒別PCR特異性。

優(yōu)點(diǎn)：靈敏度可達(dá)1-5%。PCR儀器除外，不需專用設(shè)備。

缺點(diǎn)：靶向特異性，無法檢測(cè)出腫瘤DNA中可能存在的其他突變。若未設(shè)計(jì)靶標(biāo)序列，則可能發(fā)生癌癥基因漏檢。

2、雙脫氧測(cè)序技術(shù)。

優(yōu)點(diǎn)：能夠檢測(cè)各種未知的突變。在第一次提取RNA的時(shí)候，可以用來檢測(cè)融合基因。需對(duì)儀器進(jìn)行排序。

缺點(diǎn)：勞動(dòng)強(qiáng)度大，在同一時(shí)間只能檢測(cè)到少量突變序列，而與野生型相比，DNA空變量至少要達(dá)到20-25%。未發(fā)現(xiàn)外顯子或基因拷貝數(shù)有任何變化。

3、焦磷酸測(cè)序。

優(yōu)點(diǎn)：檢測(cè)DNA突變，靈敏度可達(dá)5%。

缺點(diǎn)：需要焦磷酸測(cè)序儀器；對(duì)于可以在腫瘤DNA中發(fā)現(xiàn)的突變類型有限，只能探測(cè)出實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)人員想要檢測(cè)的序列，并且無法檢測(cè)超出檢測(cè)容量的突變序列。

4、質(zhì)譜分析。

優(yōu)點(diǎn)：靈敏度為5-10%,DNA突變檢測(cè)高效；檢測(cè)多種基因。

缺點(diǎn)：需要質(zhì)譜儀；SNV特異性強(qiáng)，不能發(fā)現(xiàn)其他腫瘤DNA突變。

5、單堿基擴(kuò)展測(cè)定。

優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高，高效檢測(cè)5-10%突變DNA，檢測(cè)多種基因。沒有特殊設(shè)備是必要的。

缺點(diǎn)：SNV特異性強(qiáng)，在腫瘤DNA中無法檢測(cè)到其他可能的突變。

6、探針擴(kuò)增多連接依賴-MLPA。

優(yōu)點(diǎn)：一次可快速檢測(cè)多種突變。沒有特殊設(shè)備是必要的?？梢詸z測(cè)到目標(biāo)SNV10%。

缺點(diǎn)：檢測(cè)外顯子或基因拷貝數(shù)變異，要求突變DNA在20-40%的水平上存在。靶向SNV、外顯子和基因拷貝數(shù)變體都是特異的，其他腫瘤DNA突變不能被發(fā)現(xiàn)。不一定與相關(guān)基因或突變有關(guān)。新式冰凍組織的DNA提取效果優(yōu)于石蠟包埋組織。

7、熒光原位雜交-FISH。

優(yōu)點(diǎn)：便于檢測(cè)基因拷貝數(shù)變化以及其它方法難以檢測(cè)到的目標(biāo)突變；基于細(xì)胞的成像可以檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)的事件。

缺點(diǎn)：需要石蠟包埋組織沒有染色切片，無法檢測(cè)到發(fā)生在實(shí)體瘤中的大多數(shù)突變類型。

8、新一代DNA序列測(cè)定獲取技術(shù)-捕獲目標(biāo)靶位特異性基因序列，實(shí)現(xiàn)高正確度測(cè)序。

優(yōu)點(diǎn)：能同時(shí)檢測(cè)單個(gè)堿基替換和更復(fù)雜的突變，包括在一次檢測(cè)中許多基因重復(fù)、插入、缺失和插入缺失；需要少量DNA。當(dāng)“覆蓋深度”(1000x覆蓋率)測(cè)序時(shí)，該測(cè)定方法對(duì)檢測(cè)低豐度突變非常敏感。

缺點(diǎn)：費(fèi)用和成本高；制備DNA的方法和傳統(tǒng)的一代測(cè)序及醫(yī)院用的分子診斷的方法有效不同，需要特制的試劑，而且數(shù)據(jù)量大。遺傳物質(zhì)的多重拷貝數(shù)變化和基因結(jié)構(gòu)型變異無法檢測(cè)。

9、新一代測(cè)序-雜交捕獲。

優(yōu)點(diǎn)：一次試驗(yàn)可同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因的替代突變、重復(fù)變異、插入變化、缺失改變、外顯子和基因拷貝數(shù)變化。檢測(cè)器還可用于捕獲經(jīng)常重排的基因中的選擇性斷點(diǎn)，如FoundationOneTM。

缺點(diǎn)：昂貴；與傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備流程不同，需要與專用的實(shí)驗(yàn)儀器和設(shè)備，工作人員需要嚴(yán)格的培訓(xùn)。實(shí)驗(yàn)空間要求高。需要新鮮的具備一定量的腫瘤組織。檢測(cè)結(jié)果不直觀，需要具備生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的跨學(xué)科人才。

10、全外顯子組新一代測(cè)序。

優(yōu)點(diǎn)：中等綜合。該方法還可同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因的堿基替換、序列重復(fù)、片段插入、多核苷酸缺失、基因信息插入以及外顯子和基因拷貝數(shù)量的變化。

缺點(diǎn)：昂貴；需要采用與與傳統(tǒng)的分子診斷突變檢測(cè)技術(shù)有效不同的生物材料DNA制備方法；采用腫瘤活檢組織需要更多的腫瘤組織；需要精通生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的生物信息學(xué)畢業(yè)生。

11、新一代測(cè)序-全基因組測(cè)序。

益處：最全面。對(duì)堿基替換、片段重復(fù)、序列插入、序列缺失、基因和外顯子數(shù)量的拷貝變化進(jìn)行全基因組同步檢測(cè)，并可對(duì)染色體進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

缺點(diǎn)：昂貴且產(chǎn)量低；需要與傳統(tǒng)的變異檢測(cè)技術(shù)有效不同的DNA制備方法；如果腫瘤組織量不夠，檢測(cè)和測(cè)試無法進(jìn)行。檢測(cè)數(shù)據(jù)需要經(jīng)過計(jì)算機(jī)處理后才能進(jìn)行解讀和分析。對(duì)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和處理有巨大的計(jì)算需求。

12、PCR-ddPCR。

優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高，特異性強(qiáng)，比較便宜。

缺點(diǎn)：只能檢測(cè)已知的定向突變；僅限于檢測(cè)到的突變類型；每個(gè)試驗(yàn)只能檢測(cè)到少量的突變。

13、BEAMing技術(shù)。

優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高，特異性強(qiáng)。

缺點(diǎn)：只能檢測(cè)已知的定向突變；僅限于檢測(cè)到的突變類型；每個(gè)試驗(yàn)只能檢測(cè)到少量的突變。

怎樣選擇一個(gè)高效的基因測(cè)試機(jī)構(gòu)？

目前國內(nèi)基因監(jiān)測(cè)檢測(cè)或者是測(cè)試機(jī)構(gòu)超過三千多家，有一批出色像佳學(xué)基因這樣的大公司，有獨(dú)特找基因解碼技術(shù)，但是還有很多沒有技術(shù)實(shí)力的臨時(shí)搭建的班子，有的甚至成立不到幾個(gè)月時(shí)間。很可能花錢，耽誤了，結(jié)果卻什么也檢測(cè)不出來，因此，基因檢測(cè)的第一步是找一家權(quán)威的檢測(cè)機(jī)構(gòu)！對(duì)于所有的腫瘤患者來說，很難確定哪個(gè)基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)是可信的。在檢測(cè)之前，請(qǐng)先了解全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)的兩個(gè)要點(diǎn)：

1、有國家醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)，被認(rèn)為是臨床試驗(yàn)行業(yè)的通行，是醫(yī)療機(jī)構(gòu)品質(zhì)和質(zhì)量得到承認(rèn)并持續(xù)接受監(jiān)管的標(biāo)志

為規(guī)范臨床試驗(yàn)供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系和臨床試驗(yàn)試劑盒，中國發(fā)布了一系列關(guān)于第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)，并廣泛開展，兩隨機(jī)一公開。這充分說明中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的監(jiān)管可以高效檢測(cè)的質(zhì)量。

美國病理學(xué)會(huì)的英文全稱，很多人不熟悉。以其在疾病診斷中的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”地位，對(duì)CLIA進(jìn)行了解讀，制定了具有可操作性的質(zhì)量評(píng)估規(guī)范和認(rèn)證體系。

CLIA和CAP兩項(xiàng)認(rèn)證被認(rèn)為是臨床試驗(yàn)行業(yè)的最高標(biāo)準(zhǔn)，佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)全面采用相關(guān)和相近的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作！

2、選擇滿分通過臨床檢驗(yàn)中心的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目更加安全！

中國衛(wèi)生健康委醫(yī)管局已經(jīng)發(fā)出警告，現(xiàn)在市場(chǎng)上不同的基因檢測(cè)結(jié)果差異很大。一方面，不同公司同一種產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果存在差異，其原因可能在于序列測(cè)定原理、測(cè)序系統(tǒng)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)過程管理和培訓(xùn)、生物信息算法、結(jié)果解讀等方面的差異；另一方面，同一產(chǎn)品在不同臨床機(jī)構(gòu)對(duì)同一種產(chǎn)品的理解和治療方法也存在差異，這可能是由于對(duì)基因的理解和治療不同，或者具有臨床意義。通過對(duì)Brca基因檢測(cè)結(jié)果的分析，不同的企業(yè)、不同的臨床機(jī)構(gòu)對(duì)Brca的解釋規(guī)則和解釋能力有差異。

如今，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種專門針對(duì)癌癥患者設(shè)計(jì)的基因測(cè)試產(chǎn)品，如果相做檢測(cè)的患者或者家屬，甚至是醫(yī)療機(jī)構(gòu)不信任市場(chǎng)上的檢測(cè)機(jī)構(gòu)，那么選擇滿分通過國家臨床檢驗(yàn)中心質(zhì)量檢測(cè)的檢測(cè)將會(huì)相對(duì)更加安全。

基因解碼技術(shù)成癌癥臨床應(yīng)用基因檢測(cè)實(shí)踐和應(yīng)用的先河。

在2017年，佳學(xué)基因獲得中國國家的臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的開業(yè)許可，開始提供下一代測(cè)序技術(shù)開發(fā)出來的NGS伴隨診斷的突破性產(chǎn)品，是新穎NGS伴隨診斷產(chǎn)品，對(duì)任何實(shí)體腫瘤都具有里程碑式的意義。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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